초록 ▼

연구의 목적 및 내용
단핵구화학주성단백-1(CCL2)은 대표적인 염증성 사이토카인으로 단핵구나 대식세포를 활성화시키고 염증부위로 모으는 기능을 한다. 신장에서도 CCL2가 결핍된 생쥐 연구 등에서 CCL2 및 CCR2 수용체를 통한 신호전달계의 조절이상이 신손상을 야기할 가능성이 제시된 바 있으나, 당뇨병성 신증에서 CCL2/CCR2의 병인적 역할에 대해서는 잘 알려진 바 없다. 본 연구에서는 당뇨병성 신손상에서 CCL2/CCR2의 역할 및 이의 기전, 또한 CCL2/CCR2 신호전달계의 억제를 통한 당뇨병성 신증의 치료효과를

연구의 목적 및 내용
단핵구화학주성단백-1(CCL2)은 대표적인 염증성 사이토카인으로 단핵구나 대식세포를 활성화시키고 염증부위로 모으는 기능을 한다. 신장에서도 CCL2가 결핍된 생쥐 연구 등에서 CCL2 및 CCR2 수용체를 통한 신호전달계의 조절이상이 신손상을 야기할 가능성이 제시된 바 있으나, 당뇨병성 신증에서 CCL2/CCR2의 병인적 역할에 대해서는 잘 알려진 바 없다. 본 연구에서는 당뇨병성 신손상에서 CCL2/CCR2의 역할 및 이의 기전, 또한 CCL2/CCR2 신호전달계의 억제를 통한 당뇨병성 신증의 치료효과를 확인하고자, 당뇨쥐에서 CCL2/CCR2 발현 이상을 확인하고, 당뇨에 의한 신장 CCL2/CCR2 신호전달계의 이상이 신장에 미치는 영향을 탐구하며, CCL2/CCR2 신호전달계의 억제에 의한 당뇨병성신증의 치료효과를 확인하여 이의 기전을 밝히고자 하였다.
연구결과
당뇨쥐에서 고혈당, 인슐린 저항성, 알부민뇨 및 신장 내 CCL2의 증가가 확인되었으며 당뇨병성 신증의 특징적인 병리소견인 사구체 기저막의 비후와 메산지움의 증식 소견도 관찰되었다. CCL2/CCR2 신호전달계 억제제를 투여한 당뇨쥐에서는 인슐린 저항성과 알부민뇨가 호전되었다. 혈압, 체중 및 신장의 무게는 변화가 없었으나 신사구체 기저막의 비후, 메산지움의 증식, 사구체 발세포 손상 소견은 CCL2/CCR2 신호전달계의 억제에 의하여 현저히 개선되었다. 당뇨병성 신장에서 관찰되었던 혈관내피성장인자의 증가 및 nephrin의 감소 소견도 효과적으로 호전되었다. 또한 당뇨병에서 증가되었던 신장 내 CD68 및 arginase II, 인터루킨-6도 유의한 감소를 보였다. 당뇨병성 신장의 사구체 내 대식세포의 축적도 현저한 개선을 보였으며, 산화성 스트레스 지표인 소변 내 malondialdehyde 및 신장의 SOD도 효과적으로 개선되었다. 즉 본 연구에서는 당뇨병에서 CCL2/CCR2 신호전달계의 활성화가 산화성 스트레스 및 염증반응을 증가시켜 신장의 기능적, 구조적 이상을 초래하는데 중요한 역할을 한다는 사실을 확인할 수 있었으며, CCL2/CCR2 신호전달계의 억제에 의한 효과적인 인슐린 저항성의 개선 및 신손상의 호전을 관찰하여 당뇨병에서 새로운 표적을 타겟으로 하는 치료제로서의 가능성을 보여주는 고무적인 연구결과를 얻었다.
연구결과의 활용계획
당뇨병에서 CCL2/CCR2 조절 기전의 이상에 의한 신손상의 확인 및 그 발생기전을 규명하고자 한 기 수행 연구결과는 새로운 치료표적을 목표로 하는 당뇨병성 신증의 치료제 개발에 새로운 방향을 제시하는 중요한 자료로 활용될 수 있을 것으로 생각한다. 후속연구지원과제에서는 기 수행연구결과를 바탕으로 염증기전의 제어를 통한 콩팥병의 치료효과를 규명하는 연구를 진행할 예정이다. 또한 당뇨병 신장에서 CCL2/CCR2 조절 이상을 검색하고, 신장내 CCL2/CCR2 억제가 당뇨병에서 관찰되는 세포 활성화 지표 및 신손상의 지표에 미치는 영향을 검색한 자료는, 새로운 치료제로서 뿐만이 아니라 당뇨병성 신증의 예측/치료효과 판정 지표를 제시함으로써 당뇨병성 신증의 발생과 진행의 예방/조기진단/예후인자로서도 활용가능하다.

Abstract ▼

Purpose&contents
CCL2 is a member of the C-C chemokine family regulating monocytes/macrophages recruitment and activation. CCL2 is upregulated in diabetic glomeruli and promotes the development of diabetic kidney disease, evidenced by the ability of the CCL2 knockout mouse model to curtail albumi

Purpose&contents
CCL2 is a member of the C-C chemokine family regulating monocytes/macrophages recruitment and activation. CCL2 is upregulated in diabetic glomeruli and promotes the development of diabetic kidney disease, evidenced by the ability of the CCL2 knockout mouse model to curtail albuminuria, renal fibrosis, and macrophage accumulation, while preserving kidney clearance function. However, the mechanisms whereby CCL2 causes diabetic glomerulopathy are not well known, specifically the cellular sources of CCL2, the stimulants of CCL2 secretion, and the pathobiological effects of CCL2/CCR2 in the diabetic kidney. In this study, we propose to evaluate the role of renal CCL2/CCR2 signaling in the development and progression of diabetic renal injury and the possibilities of CCL2/CCR2 inhibition as a new therapeutic target in cultured kidney cells and experimental diabetic animals.
Result
Diabetes-induced albuminuria was significantly improved after CCR2 antagonist treatment and glucose intolerance was improved in the RS102895-treated diabetic mice. RS102895 did not affect blood pressure, body weight or kidney weight. Mesangial expansion, glomerular basement membrane thickening, and increased desmin staining were significantly improved after RS102895 treatment in diabetic kidneys. The upregulation of vascular endothelial growth factor mRNA expression and the down-regulation of nephrin mRNA expression were markedly improved in the kidneys of diabetic mice. These studies that dissect the important role of renal CCL2/CCR2 signaling pathway should provide important insights into mechanisms that contribute to podocyte injury in diabetic nephropathy, promising therapeutic target, and new biomarkers of diabetic renal injury.
Expected Contribution
These results will allow us to better understand the mechanisms involved in the role of the CCL2/CCR2 signaling pathway in renal injury in diabetic nephropathy. The knowledge will lead us to find strategies to more effectively prevent or delay the development and progression of diabetic nephropathy. It is hoped that these insights into the early stages of diabetic nephropathy may lead to therapies that prevent this devastating complication of diabetes.

목차 Contents

• 중견연구자지원사업(핵심연구) 최종보고서 ... 1
• 목 차 ... 2
• 연구계획 요약문 ... 3
• 연구결과 요약문 ... 4
• 한글요약문 ... 4
• SUMMARY ... 5
• 연구내용 및 결과 ... 6
• 1. 연구개발과제의 개요 ... 6
• 2. 국내외 기술개발 현황 ... 7
• 3. 연구수행 내용 및 결과 ... 8
• 4. 목표달성도 및 관련분야에의 기여도 ... 14
• 5. 연구결과의 활용계획 ... 15
• 6. 연구과정에서 수집한 해외과학기술정보 ... 15
• 7. 주관연구책임자 대표적 연구실적 ... 16
• 8. 참고문헌 ... 16
• 9. 연구성과 ... 18
• 10. 기타사항 ... 20
• [별첨1] 대 표 연 구 성 과 ... 21