초록 ▼

연구의 목적 및 내용
세포 성장과 노화, 에너지 대사, 생체시계 조절에 이르기까지 SIRT1이 관장하는 세포내 생리 기능은 다양함에도 불구하고 SIRT1의 생화학 분자생물학적 작용기전과 그에 의한 질환 발생 조절 기전에 대해서는 거의 알려진 바가 없는바, 본 연구를 통해서 SIRT1의 생화학 분자생물학적 조절 기전을 밝히고, 이를 바탕으로 SIRT1이 조절하는 세포성 장 및 생체시계 조절 과정에 대한 이해를 높이고 SIRT1와 그 관련 상호 결합 유전자의 조절 기전 연구를 통해 질환을 제어할 수 있는 기술 개발의 지적 기반을

연구의 목적 및 내용
세포 성장과 노화, 에너지 대사, 생체시계 조절에 이르기까지 SIRT1이 관장하는 세포내 생리 기능은 다양함에도 불구하고 SIRT1의 생화학 분자생물학적 작용기전과 그에 의한 질환 발생 조절 기전에 대해서는 거의 알려진 바가 없는바, 본 연구를 통해서 SIRT1의 생화학 분자생물학적 조절 기전을 밝히고, 이를 바탕으로 SIRT1이 조절하는 세포성 장 및 생체시계 조절 과정에 대한 이해를 높이고 SIRT1와 그 관련 상호 결합 유전자의 조절 기전 연구를 통해 질환을 제어할 수 있는 기술 개발의 지적 기반을 확립하고자 한다.
●SIRT1 단백질 조절 인자를 동정하고 생화학 및 생리적 작용 기작 규명
●SIRT1 조절을 통하여 생체시계를 체계적으로 연구할 수 있는 모델 시스템 확립
●SIRT1과 그의 특이적 Ub ligase에 의해 매개되는 세포성장 및 생체시계 조절기전을 밝히고 세포 성장과 사멸, 더 나아가 암 발생 및 전이에서의 역할 규명
연구결과
1. CHFR과 SIRT1 사이의 생화학적 기작
CHFR과 SIRT1 사이의 특이적 결합을 확인하였으며, 이런 결합은 CHFR의 CR region과 SIRT1의 N terminus에 의한 것이다. 상호결합은 CHFR에 의한 SIRT1의 ubiquitylation을 증가시키며 이에 따라 SIRT1 단백질 수준이 감소한다.
2. 다양한 생리 조건에서의 SIRT1 분해 기전에 대한 연구
Oxidative stress에 따른 SIRT1 단백질 수준의 저하를 관찰하였고 SIRT1 단백질 감소는 CHFR에 의하여 매개된다는 것을 확인하였다. 또한 생체시계 내에서 SIRT1 단백질 수준의 변화가 주기성을 가지는 것을 확인하였으며, CHFR에 의하여 그 주기성에 변화가 생기는 것을 관찰하였다.
3. CHFR의 SIRT1 조절에 따른 생리 현상 변화에 대한 연구
CHFR에 의한 SIRT1 단백질 수준의 감소는 SIRT1의 기능 저하로 이어지는 것을 확인하였으며, Oxidataive stress에 따른 세포 사멸의 변화와 생체 시계의 주기성의 변화를 야기한다는 것을 증명하였다.
연구결과의 활용계획
1. 학문적 기대 효과 : SIRT1의 단백질 수준을 조절하는 SIRT1의 새로운 조절인자 발견, SIRT1이 관여하는 세포 사멸 및 생체 시계 (Circadian rhythm) 에서의 조절 기전 발견 -국제학술지 및 학술 대회 발표
2. 교육적 기대 효과 : 세포생물학, 분자생물학, 암생물학, 분자종양학을 연구한 석박사 양성 - 다양한 전문성이 있는 과학자 인력 양성
3. 타분야 응용 효과 : 새로운 종양 억제 기전 발견 - 새로운 암 치료 신약 개발을 위한 타겟 단백질 및 조절 기전 발굴 및 이를 활용한 제약산업 및 국민건강과 복지에 기여

Abstract ▼

Purpose& contents
Although there are great interests in the SIRT1 function regulating cell proliferation, apoptosis, energy metabolism, circadian clock, and tumorigenesis, it has still not been fully elucidated how SIRT1 is regulated. Therefore, the aim of this study is to investigate the regulat

Purpose& contents
Although there are great interests in the SIRT1 function regulating cell proliferation, apoptosis, energy metabolism, circadian clock, and tumorigenesis, it has still not been fully elucidated how SIRT1 is regulated. Therefore, the aim of this study is to investigate the regulatory mechanism of SIRT1 in cell proliferation and circadian clock. W e also aim to establish the model system of how the newly identified SIRT regulator CHFR controls SIRT1-mediated cell proliferation and circadian rhythm.
Result
1. Biochemical analysis of CHFR and SIRT1
CHFR specifically interacts with SIRT1 through CR region of CHFR and N terminus of SIRT1. CHFR ubiquitylates SIRT1 resulting in a decrease of SIRT1 protein levels.
2. Mechanism of SIRT1-downregulation in diverse physiological conditions
Oxidative stress reduces SIRT1 protein levels mediated by CHFR. CHFR affects the periodicity of SIRT1 protein levels in circadian rhythm.
3. Phsiological analysis of CHFR-mediated SIRT1 regulation
CHFR inhibits SIRT1 acitivity by reducing SIRT1 protein levels. CHFR decreases the SIRT1 protein levels resulting in the increase of the oxidative stress-induced apoptosis. CHFR delays the circadian clock via negative regulaton of SIRT1.
Expected Contribution
1. Scientific implications : Discovery of new SIRT1 regulators to control stability of SIRT1 protein, regulation mechanism of SIRT1 in SIRT1-mediated apoptosis and circadian rhythm. -Publication in top-ranked journals or presentation at international decent conferences
2. Contribution to Education : Culturing of experts in devers areas from molecular cellular biology, cancer biology, and molecular oncology
3. Application : Discovery of new pathway of tumor suppression - Discovery of anti-cancer drug targets and its application phases of anticancer drug

목차 Contents

• 중견연구자지원사업(핵심연구) 최종보고서 ... 1
• 목 차 ... 3
• 연구계획 요약문 ... 4
• 연구결과 요약문 ... 5
• 한글요약문 ... 5
• SUMMARY ... 6
• 연구내용 및 결과 ... 7
• 1. 연구개발과제의 개요 ... 7
• 2. 국내외 기술개발 현황 ... 12
• 3. 연구수행 내용 및 결과 ... 13
• 4. 목표달성도 및 관련분야에의 기여도 ... 28
• 5. 연구결과의 활용계획 ... 30
• 6. 연구과정에서 수집한 해외과학기술정보 ... 31
• 7. 주관연구책임자 대표적 연구실적 ... 32
• 8. 참고문헌 ... 32
• 9. 연구성과 ... 34
• 10. 기타사항 ... 36
• [별첨1] 대표연구성과 ... 37