초록 ▼

본 연구결과는 첫째, in vitro 혈관 염증 연구 모델을 확립하였고 둘째, 리지스틴이 생체 내에서 혈관염증을 일으키는 기전을 토끼 경동맥손상 및 리지스틴 과발현 동물 모델을 통해 밝혔다는 점에서 그 우수성이 있다. 또한 셋째, 새로운 세포 수용체를 동정하는 창의적인 기술을 확립하였고, 넷째, 사람에서 리지스틴의 세포 수용체를 최초로 밝힘으로써 리지스틴이 세포에 작용하는 새로운 신호전달 경로를 파악하였다는 데 그 창의성이 매우 높다. 다섯 째, 휴먼 리지스틴을 발현하는 생쥐모델을 통해 인간 리지스틴과 그 수용체인 CAP1이 염증에

본 연구결과는 첫째, in vitro 혈관 염증 연구 모델을 확립하였고 둘째, 리지스틴이 생체 내에서 혈관염증을 일으키는 기전을 토끼 경동맥손상 및 리지스틴 과발현 동물 모델을 통해 밝혔다는 점에서 그 우수성이 있다. 또한 셋째, 새로운 세포 수용체를 동정하는 창의적인 기술을 확립하였고, 넷째, 사람에서 리지스틴의 세포 수용체를 최초로 밝힘으로써 리지스틴이 세포에 작용하는 새로운 신호전달 경로를 파악하였다는 데 그 창의성이 매우 높다. 다섯 째, 휴먼 리지스틴을 발현하는 생쥐모델을 통해 인간 리지스틴과 그 수용체인 CAP1이 염증에 중요한 역할을 하고 있음을 증명하여 염증치료에 대한 신 치료기술을 개발할 수 있는 토대를 마련했다고 할 수 있다.

Abstract ▼

We investigated the effects of human resistin on atherosclerotic progression and clarified its underlying mechanisms and isolate the receptor of resistin in human. Resistin is an adipokine first identified as a mediator of insulin resistance in murine obesity models. But, its role in human pathology

We investigated the effects of human resistin on atherosclerotic progression and clarified its underlying mechanisms and isolate the receptor of resistin in human. Resistin is an adipokine first identified as a mediator of insulin resistance in murine obesity models. But, its role in human pathology is under debate. Although a few recent studies suggested the relationship between resistin and atherosclerosis in humans, the causal relationship and underlying mechanism have not been clarified. We cloned rabbit resistin, which showed 78% identity to human resistin.
Rabbit resistin was expressed by macrophages of the plaque in atherosclerotic models.
Periadventitial resistin gene transfer induced macrophage infiltration and expression of various inflammatory cytokines,resulting in the acceleration of plaque growth and destabilization. In vitro experiments elucidated that resistin increased monocyte-endothelial cell adhesion by upregulating very late antigen-4 on monocytes and their counterpart vascular cell adhesion molecule-1 on endothelial cells.
Our results indicate that resistin aggravates atherosclerosis by stimulating monocytes and endothelial cells to induce vascular inflammation. These findings provide the first insight on the causal relationship between resistin and atherosclerosis.
And we identified adenylyl cyclase-associated protein 1 (CAP1) as a novel functional receptor for human resistin and clarified its intracellular signaling pathway to modulate inflammatory action of monocytes. We provide evidence that human resistin directly bound to CAP1 in human monocytes to mediate increased cAMP concentration, PKA activity and NF-kB related transcription of inflammatory cytokines such as IL-6, TNFα and IL-1b. Adenovirus-mediated overexpression of CAP1 in monocytes resulted in increased cAMP, PKA and NF-kB activities by resistin, and these CAP1-overexpressed monocytes promoted adipose tissue inflammation in humanized resistin mouse obesity model. In contrast, suppression of CAP1 expression by small-interfering RNA abrogated the resistin-mediated activity of monocytes in vitro, and also in vivo. These findings supports our conclusion that CAP1 serve as functional receptors for human resistin and modulate production of inflammatory cytokines in monocytes through cAMP dependent signaling pathway.

목차 Contents

• 표지 ... 1
• 제출문 ... 3
• 보고서 요약서 ... 4
• 요 약 문 ... 5
• SUMMARY ... 6
• 6. 연구 성과 실적 및 향후 계획 ... 7
• 7. 참여연구원 현황표 ... 14
• [별지 제3호 서식] 보건의료기술진흥사업 최종보고서 서식 ... 15
• I. 총 괄 현 황 ... 17
• 1. 겉표지 (앞면) ... 18
• 2. 제출문 ... 20
• 3. 보고서 요약서 ... 21
• 4. 요약문 (한글) ... 22
• 5. 요약문 (영문) ... 23
• 6. 연구 성과 실적 및 향후 계획 ... 24
• 7. 참여연구원 현황표 ... 39
• II. 총괄연구과제 연구결과 ... 40
• 1. 연구개발과제의 배경 및 필요성 ... 41
• 2. 국내외 기술개발 현황 ... 41
• 3. 연구개발과제의 추진체계 ... 42
• 4. 연구개발수행 내용 및 결과 ... 43
• 5. 목표달성도 및 관련분야 기여도 ... 47
• 6. 향후 연구성과 추진 계획 ... 48
• 7. 연구개발결과의 파급효과 ... 48
• 8. 연구개발결과의 활용계획 ... 49
• 9. 연구개발과정에서 수집한 해외과학기술정보 ... 49
• 10. 참고문헌 ... 50
• IV.제1세부연구과제연구결과 ... 51
• 1. 연구개발과제의 목표 ... 52
• 2. 연구개발과제의 추진체계 ... 53
• 3. 연구개발수행 내용 및 결과 ... 53
• 4. 참고문헌 ... 61
• IV.제2 세부연구과제 ... 63
• 1. 연구개발과제의 목표 ... 64
• 2. 연구개발과제의 추진체계 ... 64
• 3. 연구개발수행 내용 및 결과 ... 65
• 4. 참고문헌 ... 70
• IV. 첨부서류 ... 73
• 끝페이지 ... 73