초록 ▼

본 연구는 1) 골세포내 PDE4 분자의 기능 및 작용 기전을 규명하여 골다공증 치료제 개발의 학문적 토대를 제공하고 2) PDE4 저해제의 효능을 골손실 모델 동물을 사용하여 검증함으로써 임상적용의 기틀을 마련하는 것이 목표임. 연구수행 결과는 아래와 같음.
1) PDE4 분자의 조골세포내 기능 및 작용기전
- PDE4는 조골세포내 cAMP 항상성 조절에 중심적 역할을 담당하는 것으로 밝혀졌으며, 특히 PDE4 isotype 중 PDE4B와 4D의연관성이 제시됨.
- PDE4 저해제의 골형성 작용기전으로 ERK,

본 연구는 1) 골세포내 PDE4 분자의 기능 및 작용 기전을 규명하여 골다공증 치료제 개발의 학문적 토대를 제공하고 2) PDE4 저해제의 효능을 골손실 모델 동물을 사용하여 검증함으로써 임상적용의 기틀을 마련하는 것이 목표임. 연구수행 결과는 아래와 같음.
1) PDE4 분자의 조골세포내 기능 및 작용기전
- PDE4는 조골세포내 cAMP 항상성 조절에 중심적 역할을 담당하는 것으로 밝혀졌으며, 특히 PDE4 isotype 중 PDE4B와 4D의연관성이 제시됨.
- PDE4 저해제의 골형성 작용기전으로 ERK, p38, CRE의 활성화를 매개한 COX-2 발현유도가제시됨.
2) PDE4 분자의 파골세포내 기능 및 작용기전
- 파골전구세포에 있어서 PDE4 분자는 basal level의 cAMP 보다 PGE2 자극시의 cAMP 농도 조절에 관여하는 것으로 나타남.
- PGE2 자극시 PDE4 저해제의 병용처리는 COX-2의 발현을 통해 p27KIP1을 매개함으로써 파골전구세포의 G0/G1 arrest를 유도하였으며, 이로 인해 파골세포 분화가 억제됨
- 염증성 골손실 동물모델에서 PGE2와 PDE4 저해제의 병용처리는 파골세포의 수를 효과적으로 감소시켰으며, 이를 통해 PDE4 저해제의 임상적 활용가능성이 확인되었음.

Abstract ▼

The phosphodiesterase 4 (PDE4) family, which includes various isoforms encoded by four genes (PDE4A-4D), specifically hydrolyses cAMP. Although PDE4 has been considered as an important regulator in bone metabolism, few data are available on the functional mechanism of PDE4 on bone cells. Thus, in th

The phosphodiesterase 4 (PDE4) family, which includes various isoforms encoded by four genes (PDE4A-4D), specifically hydrolyses cAMP. Although PDE4 has been considered as an important regulator in bone metabolism, few data are available on the functional mechanism of PDE4 on bone cells. Thus, in the present study, we verified how PDE4 is involved in bone homeostasis using PDE4 inhibitor.
1) The functional mechanism of PDE4 in osteoblasts
- PDE4 played key role in the regulation of cAMP concentration in osteoblasts. Among PDE4 families, PDE4B and 4D was closely related with cAMP homeostasis in osteoblasts.
- The possibility has been suggested that PDE4 inhibitor induces bone formation via ERK, p38 and CRE-mediated COX-2 expression.
2) The functional mechanism of PDE4 in osteoclasts
- PDE4 regulated PGE2-induced cAMP concentration in osteoclast precursors.
- PDE4 inhibitor in combination with PGE2 caused cell cycle arrest via cox-2-mediated induction of the p27KIP1, which in turn negatively regulates osteoclast formation.
- PDE4 inhibitor in combination with PGE2 reduced the numbe r of TRAP+ oste oclasts in inflammatory bone loss animal model.
- We anticipate that understanding the regulatory role of PDE4 has important pharmacological and clinical implications in bone-related diseases.

목차 Contents

• 표지 ... 1
• 제출문 ... 3
• 보고서 요약서 ... 4
• 요약문 ... 5
• SUMMARY ... 7
• 6. 연구 성과 실적 및 향후 계획 ... 8
• 7. 참여연구원 현황표 ... 11
• II. 총괄연구과제 연구결과 ... 12
• 1. 연구개발과제의 배경 및 필요성 ... 13
• 2. 국내외 기술개발 현황 ... 15
• 3. 연구개발과제의 추진체계 ... 18
• 4. 연구개발수행 내용 및 결과 ... 19
• 5. 목표달성도 및 관련분야 기여도 ... 32
• 6. 향후 연구성과 추진 계획 ... 34
• 7. 연구개발결과의 파급효과 ... 34
• 8. 연구개발결과의 활용계획 ... 35
• 9. 연구개발과정에서 수집한 해외과학기술정보 ... 35
• 10. 참고문헌 ... 36
• IV. 첨부서류 ... 38
• 끝페이지 ... 38