초록 ▼

• 저산소성-허혈성 뇌손상은 뇌성마비, 정신지체 및 간질 등의 영구적인 신경발달학적 후유증을 남겨 보건 측면에서 심각한 문제를 야기하는 주요 신경계 질환이나, 이미 손상된 중추신경계의 재생은 거의 불가능하거나 극히 제한적이라는 개념으로 현재까지 이들에 대한 치료는 주로 합병증을 예방하는데 불구한 상태임. 따라서 본 연구에서는 뇌성마비 환자에 대한 재생의학적 치료가 필요하다고 생각하였으며 이와 같은 연구를 위해 성체 줄기세포 이식치료 후 효능 증진을 위한 연구를 시작하였음. 본 연구팀은 ①중간엽 줄기세포의 이식치료 후, 자발운동(vo

• 저산소성-허혈성 뇌손상은 뇌성마비, 정신지체 및 간질 등의 영구적인 신경발달학적 후유증을 남겨 보건 측면에서 심각한 문제를 야기하는 주요 신경계 질환이나, 이미 손상된 중추신경계의 재생은 거의 불가능하거나 극히 제한적이라는 개념으로 현재까지 이들에 대한 치료는 주로 합병증을 예방하는데 불구한 상태임. 따라서 본 연구에서는 뇌성마비 환자에 대한 재생의학적 치료가 필요하다고 생각하였으며 이와 같은 연구를 위해 성체 줄기세포 이식치료 후 효능 증진을 위한 연구를 시작하였음. 본 연구팀은 ①중간엽 줄기세포의 이식치료 후, 자발운동(voluntary exercise) 및 부유환경(enriched environment)과 같은 재활치료가 이식된 세포의 생착능 및 생존율을 증가시키고자 하였으며 이를 통해 신경재생 및 기능회복이 증대될 수 있고, ②재활치료에 의해 기능성이 강화된 뇌신경계 질환 동물 모델에서 어떠한 성장인자 및 신경영양인자가 과표현 되는지를 확인하여 치료기전이 규명된다면, 향후 유전자 조작된 줄기세포를 사용하는 세포/유전자 치료법과 상호 응용 발전될 수 있을 것으로 예상하였음.
• 따라서 본연구의목적은 ①중간엽 줄기세포의 이식 치료 후, 표적 지향적(target-oriented) 신경세포로 분화를 유도 하여 난치성 뇌신경계 질환인 뇌성마비 모델에서 중추신경 재생 효과를 확인해 보고자 하였고, ②자발운동(voluntary exercise) 및 부유환경(enriched environment)에서 재활치료를 통해 이식된 세포의 생착, 증식, 이주, 분화, 생존률을 향상시켜, 상기 세포치료의 효과를 극대화시킬 수 있는지 확인하며, ③어떠한 신경 조절인자가 과표현 되는지 치료 기전을 규명해 보고자 함. ④궁극적으로 현행 줄기세포 이식치료의 의학기술적 효과를 향상시키고, 줄기세포의 기능 강화법의 원천기술 확보를 통해 현실성 있는 임상적용의 토대를 이루고자 함.
• 본 연구의 결과
① 성체 줄기세포 이식치료 효과의 극대화 Environmental enrichment synergistically improves functional recovery by transplanted adipose stem cells in chronic hypoxic-ischemic brain injury. Cell Transplant 2013;22(9):1553-1568 (IF=4.422)
- 뇌성마비 동물 모델에서 선조체 내로 지방 유래 중간엽 줄기세포를 이식한 후, 재활치료 환경에서 양육한 경우 운동 기능 회복 및 신경조직학적 소견이 더욱 향상되는 소견을 확인함.
- 재활운동에 의해 이식세포의 생착과 신경세포로의 분화가 증가되고 분자생물학적 검사 상, 중간엽 줄기세포 이식치료 후 재활운동에 의해 FGF-2가 유의하게 증가된 소견을 보임.
② 재활운동을 통한 Fibroblast growth factor-2의 혈관 생성 유도 Fibroblast growth factor-2 induced by enriched environment enhances angiogenesis and motor function in chronic hypoxic-ischemic brain injury. PLoS One 2013;8(9):e74405 (IF=3.730)
- 뇌성마비 모델에서 재활운동 처치 시, 행동학적 검사에서 운동능력이 유의하게 향상되고 섬유아세포 성장인자-2의 단백질 발현이 유의하게 증가됨.
- 재활치료에 의한 대뇌전두엽에서 혈관생성이 유의하게 증가됨.
③ 재활운동에 의한 신경가소성 기전규명 Alteration of synaptic activity-regulating genes underlying functional improvement by long-term exposure to enriched environment in adult brain. Neurorehabil Neural Repair 2013;27(6): 561-574 (IF=4.757)
- 재활치료를 시행한 군에서 Rotarod 운동기능과 short term memory 기능이 향상된 소견을 보임.
- Microarray 검사(illumina) 상, neuronal activities 관련 유전자 군이 유의하게 변화되고 Signal transduction, nucleotide and nucleic acid metabolism, transport 관련 유전자 군의 변화 소견이 관찰됨.
④ 중간엽 줄기세포의 치료 기전 규명 Neurorestoration induced by mesenchymal stem cells: Therapeutic mechanisms for clinical trials. Yonsei Medical Journal 2012;53(11):785-789
- 신경계 질환에서 중간엽 줄기세포 치료 후 기능회복에 대한 치료 기전을 기술하였고, 중간엽 줄기세포에 의한 paracrine 효과로 성장인자, 혈관생성, 면역조절 효과 등이 있음을 기술하였음.
⑤ 중간엽 줄기세포에 의한 면역조절 Early immunomodulation by intravenously transplanted mesenchymal stem cells promotes functional recovery in spinal cord injured rats. Cell Medicine, Part B of Cell Transplantation 2011;2:55-67
- Human Alu densitometry 상 정맥투여 1시간 후에만 인간 제대혈 유래 세포가 조직 내에 존재하는 소견을 확인하였고, BBB 평가 및 전기생리학적 검사 상, 운동 및 감각기능이 회복된 소견을 보임.
- 제대혈 유래 중간엽 줄기세포의 정맥투여에 의한 기능회복은 이식세포의 생착 과표현보다는 내재성 항염증 면역 조절 인자에 의한 효과임을 확인함.
⑥ 내재성 신경줄기세포 활성화 연구 Induction of striatal neurogenesis functional recovery in an adult animal model of neonatal hypoxic-ischemic brain injury. Tissue Eng Regen Med 2011;8:164-172
- 헌팅톤 병 동물 모델에서 신경영양 인자인 BDNF 및 세포증식 인자인 EGF를 뇌실내 투여 후 기능 저하가 지연되는 치료 효과가 있음을 확인하였고, 뇌실하 부위 신경줄기/전구세포(neural stem/progenitor cells)의 활성화에 의해 선조체(striatum) 내로 신경세포 생성이 유도되어 발생함을 규명함
⑦ 조혈성장인자 치료에 의한 기능효과 Time-dependent effect of the combination therapy with erythropoietin and granulocyte-colony stimulating factor in hypoxic-ischemic brain injury. Neuroscience Bulletin 2013;Jul. 31 (in press) (IF=1.311)
- 뇌성 마비 동물 모델에서 치료 시기별 EPO와 G-CSF의 병합치료에 따른 기능 회복을 확인함.
- 급성기 조혈성장인자 치료군에서 만성기 치료군 및 생리식염수 대조군에 비하여 rotarod 운동기능이 유의하게 향상된 소견을 보임.
⑧ 조혈성장인자를 포함하는 뇌질환의 예방 또는 치료용 조성물 - 특허출원 2012.11 (10-2012-0125730)

목차 Contents

• 일반연구자지원사업 최종(결과)보고서 ... 1
• 목 차 ... 2
• Ⅰ. 연구결과 요약문 ... 3
• Ⅱ. 연구내용 및 결과 ... 4
• 1. 연구과제의 개요 ... 4
• 2. 국내외 기술개발 현황 ... 4
• 3. 연구수행 내용 및 결과 ... 5
• 4. 목표 달성도 및 관련 분야에의 기여도 ... 7
• 5. 연구결과의 활용계획 ... 8
• 6. 연구과정에서 수집한 해외과학기술정보 ... 8
• Ⅲ. 연구성과 ... 9
• 끝페이지 ... 11