초록 ▼

본 연구는 한국인 유전체 정보를 기반으로 질병위험예측모형을 개발하여 질병위험예측가능성을 타진함으로써 향후 예측 및 예방의학의 기반마련을 목적으로 다음과 같은 연구를 수행하였음.
○ 질병예측모형 구축을 위한 모의실험
- 다양한 유전율, 유병률, 유전형빈도를 가정하여 질병연관 SNP이 5, 7, 8, 10개인 경우 유전적 연관성의 유의수준 P < 5×10-5에서 충분한 통계적 검정력을 확보할 수 있는 표본크기의 모의데이터를 생성함.
- 선형혼합모형을 이용하여 연관 SNP이 5개, 8개인 경우 각각 10%와 5% 유병률,

본 연구는 한국인 유전체 정보를 기반으로 질병위험예측모형을 개발하여 질병위험예측가능성을 타진함으로써 향후 예측 및 예방의학의 기반마련을 목적으로 다음과 같은 연구를 수행하였음.
○ 질병예측모형 구축을 위한 모의실험
- 다양한 유전율, 유병률, 유전형빈도를 가정하여 질병연관 SNP이 5, 7, 8, 10개인 경우 유전적 연관성의 유의수준 P < 5×10-5에서 충분한 통계적 검정력을 확보할 수 있는 표본크기의 모의데이터를 생성함.
- 선형혼합모형을 이용하여 연관 SNP이 5개, 8개인 경우 각각 10%와 5% 유병률, 10-50% 유전율 가정 하에 모의 데이터를 분석하여 통계적 검정력을 계산함.
- 혼합모형을 이용하여 연관 SNP 5개 또는 8개가 P < 5×10-5 유의수준에서 동시에 검출되는 통계적 검정력 80%에 해당하는 적정한 표본의 크기를 추정함.
○ 복합질환 위험 예측모형 개발
- KARE와 TWIN 자료 대해 1000 Genomes Project 참조 패널을 이용하여 각각 6,294,753개와 6,895,439개의 SNP으로 구성된 결측치 추정데이터를 생성하였고 한국인유전형 자체의 연관불균형 (linkage disequilibrium, LD) 값을 이용하여 결측치를 보정한 유전체 통합정보를 구축함.
- KARE와 TWIN 자료를 이용하여 16개 연속형질과 5개 복합질환에 대한 한국인 유전율을 계산하였으며 이때 LD-제거 SNP set이 전체 SNP set보다 높은 유전율을 보였음.
- 제2형 당뇨병, 고혈압, 심혈관 질환, 무알콜성 지방간질환, 만성 신장질환에 대해 선형 혼합모형을 이용한 전장유전체연관성분석을 수행하여 유전 및 비유전 위험인자를 발굴함.
- 유전정보와 가족력 정보를 이용하여 제2형 당뇨병, 고혈압, 심혈관질환 경향 임계치 모형을 개발하였으며 각 모형의 예측력 (AUC)은 각각 75%, 67%, 81% 임.
- 추적자료, 가족기반 정보를 이용하여 개발된 모형의 예측력을 검정하고 교차검정으로 모형의 예측성능을 평가하였음.
○ 복합질환 예측모형 콘텐츠 제공방안 모색
- 한국인을 대상으로 측정한 유전율과 개발된 복합질환 위험 예측모형을 개인의 질병위험 예측에 사용할 수 있도록 웹 어플리케이션의 원형을 제작함.
- 개인정보 보안문제, 이용의 편리성 등 다양한 측면에서 질환예측모형 연구에 대한 중장기 전략을 제시함.

Abstract ▼

This research project aims to develop disease-risk prediction models based on Korean genome information. Consequently, this study would lead to build the foundation of disease prediction and prevention. For this purpose, we performed the following studies:
○ Simulations to develop disease-risk pr

This research project aims to develop disease-risk prediction models based on Korean genome information. Consequently, this study would lead to build the foundation of disease prediction and prevention. For this purpose, we performed the following studies:
○ Simulations to develop disease-risk prediction models
- We simulated data sets to get sample sizes that guarantee sufficient statistical power to identify 5, 7, 8 or 10 associated SNPs at P < 5×10-5 significance level in various assumption of heritability, prevalence, and allele frequency.
- We calculated statistical power to detect 5 or 8 associated SNPs using a genome-wide linear mixed model (LMM) with the assumption of 10 or 5% disease prevalence, and 10-50% of heritability, respectively.
- We estimated sample sizes to achieve 80% statistical power to detect 5 or 8, SNPs at P < 5×10-5 significance level.
○ Development of risk prediction models for complex diseases
- We generated imputation data of 6,294,753 and 6,895,439 SNVs for KARE and TWIN studies, respectively, using the 1000 Genomes reference panel.
Additionally, we constructed the integrated genome data sets by inferring missing genotypes based on the internal LD values of Koreans.
- We calculated heritability of 16 continuous traits and 5 complex diseases for Koreans which is higher in the LD-pruned SNP set than in a set of all SNPs.
- We identified genetic and non-genetic risk factors in genome-wide association analyses using LMM for several diseases including type 2 diabetes (T2DM), hypertension, cardiovascular disease (CVD), non-alcoholic fatty liver disease (NAFLD), and chronic kidney disease (CKD).
- We developed the liability threshold models for T2DM, hypertension and CVD based on genetic and family history of disease. The AUC of each model was 75%, 67%, 81%, respectively.
- We validated the predictability of each model using follow-up data and family data; we further evaluated the model performance through cross-validation.
○ Strategies to provide the prediction models developed for complex disease
- We developed a prototype for web application that allow Koreans to evaluate personal disease risk based on the prediction models developed for Koreans
- We suggested long-term strategies to develope disease-prediction models with consideration of various aspects such as personal information protection and user-friendliness.

목차 Contents

• 표지 ... 1
• 학술연구용역과제 최종결과보고서 ... 2
• 목차 ... 3
• 표 목차 ... 9
• 그림 목차 ... 15
• 첨부 파일 ... 22
• 최종결과보고서 요약문 ... 23
• Summary ... 24
• 학술연구용역과제 연구결과 ... 25
• 제1장 최종 연구개발 목표 ... 25
• 제 1 절 목표 ... 25
• 1. 연구 목적 ... 25
• 2. 연구 배경 ... 25
• 가. 전장유전체연관성 연구 (Genome-wide association study)와 유전율 소실 (Missing heritability)의 문제 ... 25
• 나. 선형복합모형을 이용한 전장유전체연관성 분석 ... 26
• 다. 유전체기반 질병위험 예측기술 현황 ... 27
• 3. 연구 목표 ... 29
• 가. 복합질환 예측모형 구축을 위한 모의실험 ... 29
• 나. 한국인 복합질환 예측모형 개발 ... 30
• 다. 복합질환 예측모형 콘텐츠 제공방안 모색 ... 30
• 제 2 절 목표달성도 및 관련분야에 대한 기여도 ... 31
• 1. 목표달성도 ... 31
• 2. 관련분야에 대한 기여도 ... 31
• 제2장 국내외 기술개발 현황 ... 33
• 제 1 절 국내외 연구동향 ... 33
• 1. 모의실험 (Simulation) ... 33
• 2. 결측치 보정 (Imputation) ... 34
• 3. 선형복합모형을 이용한 전장유전체 연관성 분석 ... 35
• 4. 질환 위험 예측모형 (Disease risk prediction model)과 질병조기 경고체계 (Disease early warning system) ... 44
• 가. 질환 위험요인 분석과 가상 데이터의 필요성 ... 44
• 나. 질환 위험 예측모형 ... 46
• 5. 질병 예측 서비스 현황 ... 48
• 가. 국내 기술 개발 현황 ... 48
• 나. 해외 기술 개발 현황 ... 50
• 제3장 최종 연구개발 내용 및 방법 ... 58
• 제 1 절 질환예측모형 구축을 위한 모의실험 ... 58
• 1. 모의데이터 생성 ... 58
• 가. 모의데이터 생성을 위한 코호트 자료 검토 ... 58
• 나. 지역사회기반 코호트 자료 기반의 모의데이터 생성 ... 59
• 2. 통계 검정력 추정 ... 62
• 가. 분석모형 ... 62
• 나. 통계적 검정력 추정 ... 63
• 3. 적정한 표본의 크기 추정 ... 64
• 제 2 절 결측치 보정 ... 64
• 1. 유전자 결측치 보정의 필요성 ... 64
• 2. 결측치 보정 프로그램 ... 65
• 가. IMPUTE2 ... 65
• 나. minimac ... 70
• 다. Merlin 관련 정보 ... 74
• 라. Beagle ... 76
• 3. 결측치 보정 절차 ... 80
• 4. Pre-phasing ... 88
• 5. 결측치 보정 ... 88
• 가. minimac에 의한 결측치 보정 ... 88
• 나. Beagle에 의한 결측치 보정 ... 88
• 다. LD를 고려한 결측치 보정 ... 89
• 제 3 절 유전율 (heritability) 측정 및 선형복합모형을 이용한 전장유전체 연관성 분석 ... 91
• 1. 한국인 표현형별 유전율 측정 ... 91
• 2. 한국인 복합질환에 대한 전장유전체 선형복합모형 분석 ... 96
• 3. 한국인 복합질환 위험인자 분석 ... 96
• 가. 비유전 위험인자 분석 ... 96
• 나. 유전 위험인자 분석 ... 97
• 4. 한국인 복합질환에 대한 발생률 측정 ... 97
• 제 4 절 복합질환 위험 예측모형 ... 98
• 1. 임계치 모형의 기본 가정 및 공식(So et al. Am J Hum Genet 2011) ... 98
• 가. 기본 가정 및 공식 ... 98
• 나. 가족 질병력을 포함한 Liability Threshold 모형 ... 99
• 다. 임계치 모형을 이용한 질환 위험도 측정 과정 ... 100
• 라. 파이썬 코드 실행 순서 ... 101
• 제 5 절 복합질환 위험 예측모형의 적합성 검정 ... 102
• 제 6 절 복합질환 위험 예측모형 콘텐츠 제공 방안 모색 ... 103
• 1. 한국인의 표현형별 유전율, 유전적 연관성 분석결과 등 여러 코호트와 축적된 전장 유전체 정보 통합 ... 103
• 가. 대용량 데이터 처리에 대한 기술 마련 ... 103
• 나. 유전체 데이터베이스 구축을 위한 스키마 제공 ... 104
• 다. 역학 및 전장유전체 데이터베이스 통합 여부 모색 ... 104
• 2. 복합질환 위험 예측모형의 제공 방안 ... 105
• 가. 연구에 사용 할 프로그래밍 언어 선정 ... 105
• 나. 작업환경 구축 ... 105
• 다. 입력 값과 결과 값 선정 ... 105
• 3. 안산-안성 (KARE) 코호트에 대한 데이터 구조 분석 ... 106
• 4. 보안성 측면을 고려한 웹 어플리케이션 개발 방안 검토 ... 107
• 가. 기본 UI 제작 ... 107
• 나. 보안 관련 ... 107
• 다. 대량 데이터 처리 ... 107
• 라. 프로그램 사용에 대한 규정 ... 108
• 5. PHP로 구현한 입력 값과 결과 값에 따른 설계방향 정리 ... 109
• 가. 기본 설계도 작성 ... 109
• 나. 진행 상황 ... 109
• 다. 프로그래밍 언어에 따른 효율성 평가 ... 111
• 6. 한국인 유전율 측정치 및 질환정보 제공 방안 ... 123
• 가. 연속형질에 대한 유전율 ... 123
• 나. 복합질환에 대한 유전율 ... 124
• 다. 정부기관 통계자료를 이용하여 한국인 질환정보 ... 124
• 7. 복합질환 예측모형 연구에 대한 중장기 전략 수립 ... 126
• 제4장 최종 연구개발 결과 ... 128
• 제 1 절 모의실험 (Simulation) ... 128
• 1. 모의데이터 생성 ... 128
• 2. 통계적 검정력 ... 132
• 가. Causal SNP 5개인 경우의 통계적 검정력 ... 132
• 나. Causal SNP 8개인 경우의 통계적 검정력 ... 140
• 3. 적정한 표본의 크기 추정 ... 147
• 가. Causal SNP 5개인 경우의 적정한 표본 크기 ... 147
• 나. Causal SNP 8개인 경우의 적정한 표본 크기 ... 152
• 제 2 절 결측치 보정 ... 154
• 1. Affymetrix 주석 파일 분석 ... 154
• 2. 안성-안산 (KARE) 전장유전체 자료의 결측치 보정 ... 155
• 3. 쌍둥이-가족 (TWIN) 전장유전체 자료의 결측치 보정 ... 156
• 제 3 절 유전율 측정 및 선형복합모형을 이용한 전장유전체 연관성분석 ... 159
• 1. 표현형별 한국인 유전율 측정 ... 159
• 가. 연속형질 유전율 ... 159
• 나. 복합질환 유전율 ... 165
• 2. 선형복합모형 이용한 복합질환에 대한 전장유전체 연관성 분석 ... 170
• 가. 제2형 당뇨병 ... 170
• 나. 고혈압 ... 194
• 다. 심혈관질환 ... 204
• 라. 무알콜 지방간질환 ... 213
• 마. 만성 신장질환 ... 213
• 제 4 절 복합질환 위험 예측모형 ... 214
• 1. 제2형 당뇨병 위험 예측모형 ... 214
• 가. 안성-안산 genotyped 데이터 ... 215
• 나. 안성-안산 imputed 데이터 ... 221
• 2. 제2형 당뇨병 예측모형 검정 ... 225
• 가. 안성-안산 추적조사 데이터 분석 ... 225
• 나. 쌍둥이-가족 데이터 ... 230
• 다. 교차검정 (Cross validation) ... 233
• 3. 고혈압 위험 예측모형 ... 234
• 4. 심혈관질환 위험 예측모형 ... 236
• 제 5 절 복합질환 예측모형 콘텐츠 제공 방안 모색 ... 239
• 1. 한국인 유전율, 비유전인자, 전장유전체 연관성 분석결과 통합 ... 239
• 2. 복합질환 위험 예측모형의 제공 방안 ... 239
• 가. 데이터 입출력 측면 ... 239
• 나. 웹 어플리케이션 ... 239
• 3. 한국인 유전율 측정치 기반 한국인 질환정보 제시 ... 245
• 가. 연속형질에 대한 유전율 측정결과 ... 245
• 나. 복합질환에 대한 유전율 측정결과 ... 245
• 다. 정부기관 통계자료를 이용하여 한국인 질환정보 제공 ... 245
• 4. 질환 예측모형 연구에 대한 중장기 전략 수립 ... 245
• 제5장 연구결과 고찰 및 결론 ... 247
• 제 1 절 질환 예측모형 구축을 위한 모의실험 ... 247
• 1. 통계적 검정력 ... 247
• 2. 모의실험을 통한 표본 크기 추정 ... 248
• 제 2 절 결측치 보정 ... 250
• 제 3 절 표현형별 유전율 측정 및 선형복합모형 분석 ... 251
• 제 4 절 복합질환 위험 예측모형 ... 252
• 제 5 절 복합질환 예측모형 콘텐츠 제공방안 ... 253
• 제6장 연구성과 및 활용계획 ... 256
• 1. 활용성과 ... 256
• 가. 연구논문 ... 256
• 나. 학술발표 ... 256
• 다. 지적재산권 ... 256
• 라. 정책활용 ... 256
• 마. 타연구/차기연구에 활용 ... 256
• 바. 언론홍보 및 대국민교육 ... 257
• 사. 기타 ... 257
• 2. 활용계획 ... 258
• 가. 연구논문 ... 258
• 나. 학술발표 ... 259
• 다. 지적재산권 ... 259
• 라. 정책활용 ... 260
• 마. 타연구/차기연구에 활용 ... 260
• 바. 언론홍보 및 대국민교육 ... 261
• 사. 기타 ... 261
• 제7장 연구개발과정에서 수집한 해외과학기술정보 ... 262
• 1. GWAS 시뮬레이터 ... 262
• 2. GCTA 시뮬레이터 ... 262
• 3. 유전성 분석을 위한 LMM의 활용 ... 262
• 4. 가족정보를 이용한 imputation: Beagle ... 262
• 5. Imputation 관련 기술의 비공개화 ... 262
• 6. 미국 국립 암센터 (NCI) Breast Cancer Risk Assessment Tool ... 263
• 7. 하버드 보건대학원 위험 예측 서비스 ... 263
• 제8장 기타 중요변경사항 ... 264
• 1. TWIN 자료 ... 264
• 가. 자료의 오류 ... 264
• 나. 분석 자료로써의 한계 ... 264
• 2. Relative risk의 계산 ... 265
• 3. 모의데이터를 이용한 모형의 효율성 검정 ... 265
• 제9장 연구비 사용 내역 및 연구원 분담표 ... 266
• 1. 연구비 사용 내역 (최종변경예산) ... 266
• 2. 연구분담표 ... 267
• 제10장 참고문헌 ... 269
• 제11장 첨부서류 ... 280
• 끝페이지 ... 340