초록 ▼

항암제연구센터 중 종근당에서 개발한 CKD-516은 tubulin 을 억제하여 세포주기 저해로 암세포를 죽일 뿐 아니라 in vivo 에서 VOA(vascular disrupting agent) 로 작용하여 혈관내피세포 파괴로 암세포 괴사작용기전을 갖는 것을 확인하였음. 탁월한 in vitro 암세포 억제효과와 더불어 같은 작용기전을 갖는 경쟁약물인 AC7700(Sanofi-Aventis , 임상 3상 시험 중)보다 1/10의 용량에서도 동등한 항암효과를 갖는 것을 다양한 사람유래 암이식 생쥐모델을 통해 확인하였음. CKD-516은

항암제연구센터 중 종근당에서 개발한 CKD-516은 tubulin 을 억제하여 세포주기 저해로 암세포를 죽일 뿐 아니라 in vivo 에서 VOA(vascular disrupting agent) 로 작용하여 혈관내피세포 파괴로 암세포 괴사작용기전을 갖는 것을 확인하였음. 탁월한 in vitro 암세포 억제효과와 더불어 같은 작용기전을 갖는 경쟁약물인 AC7700(Sanofi-Aventis , 임상 3상 시험 중)보다 1/10의 용량에서도 동등한 항암효과를 갖는 것을 다양한 사람유래 암이식 생쥐모델을 통해 확인하였음. CKD-516은 전임상 독성시험을 완료했고 ， 현재 식약청에 IND filing을 위한 documentation 작업이 진행 중이며， 2009 년 1/4분기 안에 INO 획득을 목표로 하고 있고，항후 임상시험을 통해 효과가 입증되면 우수한 항암신약으로서 가치가 매우 크다고봄 .
SK케미칼에서는 식물에서 항암활성을 갚는 분획인 GNS-IM을 발굴하여 신생혈관 작용억제제로 작용함을 밝혔으나，in vivo 에서 경쟁약물 대비 특장점을 발견할 수 없어 전임상에 진입하지 못했음.
결론적으로， 항암제연구선터에서 탁월한 약효를 갖는 tubulin polymerization 억제제 (CKD-516) 를 개발하여 전임상 시험을 완료하고 임상 시험 준비 중임.

Abstract ▼

Under the financial support of Ministry of Health & Family for 6 years, the research center has generated a preclinical candidate(CKD-516) and performed preclinical toxicology study of this candidate, which is in the process of documentation that is required to file IND application to KFDA.
In an

Under the financial support of Ministry of Health & Family for 6 years, the research center has generated a preclinical candidate(CKD-516) and performed preclinical toxicology study of this candidate, which is in the process of documentation that is required to file IND application to KFDA.
In an effort to develop anticancer agents with novel mechanism of action, CKD Pharmaceuticals undertook thorough research program from medicinal chemistry to preclinical toxicology, large scale synthesis, and formulation study. CKD-516 was selected from more than 600 synthesized compounds and through various biochemical assays such as tubulin-binding ability, cancer cell growth inhibition, HUVEC tube disruption assay, and FACS analysis etc.
On the contrary to conventional tubulin-binding agents, CKD-516 suppresses solid tumor growth by reducing tumor perfusion rather than by mitotically arresting tumor cells in the tolerable dose range. CKD-516 with its potent cytotoxicity (lC50 = 5 nM) showed significant antitumor activity in both murine model (3LL, CT26) and human xenograft model (HCT116, HT29, CX-1, MKN45 etc).
CKD-516 showed potent antitumor activity in murine models (IR = 81 and 88%) as well as in several human xenograft models (IR = 60~80%), which is much better than AC7700 that is being developed at Sanofi-Aventis. It was found that CKD-516 inhibits tubulin polymerization and disrupt HUVEC tube at low nM range supporting its mechanism of action as tubulin inhibitor.
In SK Chemicals, GNS-IM that was extracted from herbal plant, was found to have strong anti-angiogenic activity, however, it was not selected as a candidate due to lower in vivo efficacy relative to reference compound, Avastin.
In summary, preclinical toxicology study of CKD-516 using rats and dogs are completed and we are collecting documentations required to file IND application, which is expected in 1 st quarter of 2009.

목차 Contents

• 표지 ... 1
• 목차 ... 2
• Ⅰ. 총괄현황 ... 3
• 제출문 ... 4
• 보고서 요약서 ... 5
• 요약문 ... 6
• SUMMARY ... 8
• 6. 연구 성과 실적 및 향후 계획 ... 9
• 7. 참여연구원 현황표 ... 16
• Ⅱ. 총괄연구과제 연구결과 ... 21
• 1. 연구개발과제의 배경 및 필요성 ... 22
• 2. 국내외 기술개발 현황 ... 27
• 3. 연구개발과제의 추진체계 ... 31
• 4. 연구개발수행 내용 및 결과 ... 32
• 5. 목표달성도 및 관련분야 기여도 ... 79
• 6. 향후 연구성과 추진 계획 ... 82
• 7. 연구개발결과의 파급효과 ... 83
• 8. 연구개발결과의 활용계획 ... 85
• 9. 연구개발과정에서 수집한 해외과학기술정보 ... 86
• 10. 기타 : 항암센터 운영 및 연구 환경 ... 88
• Ⅲ. 제1세부 연구과제 연구결과 ... 90
• 1. 연구개발과제의 목표 ... 91
• 2. 연구개발과제의 추진체계 ... 94
• 3.1. In vitro 연구 ... 95
• 3.2. In vitro 연구 ... 102
• 3.3. CKD-516 약리연구 ... 111
• 3.4.4. CKD-516 독성연구 ... 119
• 3.5. CKD-516 PK 연구 ... 122
• 3.6. CKD-516 제제연구 ... 127
• 3.7. CKD-516 원료 합성, 기시법 연구 ... 129
• 3.8. 제1세부 과제의 연구결과 고찰 및 결론 ... 135
• Ⅳ. 제2세부 연구과제 연구결과 ... 143
• 1. 연구개발과제의 목표 ... 144
• 2. 연구개발과제의 추진체계 ... 148
• 3. 연구개발수행 내용 및 결과 ... 149
• 4. 참고문헌 ... 152
• Ⅴ. 제3세부 연구과제 연구결과 ... 153
• 1. 연구개발과제의 목표 ... 154
• 2. 연구개발과제의 추진체계 ... 155
• 3. 연구개발수행 내용및 결과 ... 156
• 4. 참고문헌 ... 176
• Ⅵ. 첨부서류 ... 177
• 끝페이지 ... 190