초록 ▼

간과 췌장에 이중으로 작용하여 효과적으로 혈당을 낮출 수 있는 Glucokinase activator 개발을 위해 당사는 합성연구, 구조와 모델링 연구, 약효/약리연구, 약동력/대사/안정성 실험을 통해 국제 경쟁력있는 개발후보물질 LC280391을 도출하였음. 마우스에서 4주 반복효능을 확인하였고, 원숭이에서도 혈당강하 효능을 확인하였음. 공정연구의 많은 어려움에도 515g의 시료를 합성하여 비임상시험을 진행하였음. 유전독성관련해서 복귀돌연변이나 염색체 이상을 유발하지 않는 것으로 확인하였고, 소핵시험은 진행 중임. 안전성 약리 관

간과 췌장에 이중으로 작용하여 효과적으로 혈당을 낮출 수 있는 Glucokinase activator 개발을 위해 당사는 합성연구, 구조와 모델링 연구, 약효/약리연구, 약동력/대사/안정성 실험을 통해 국제 경쟁력있는 개발후보물질 LC280391을 도출하였음. 마우스에서 4주 반복효능을 확인하였고, 원숭이에서도 혈당강하 효능을 확인하였음. 공정연구의 많은 어려움에도 515g의 시료를 합성하여 비임상시험을 진행하였음. 유전독성관련해서 복귀돌연변이나 염색체 이상을 유발하지 않는 것으로 확인하였고, 소핵시험은 진행 중임. 안전성 약리 관련해서 in vitro hERG 시험에서 IC50가 500uM이상으로 확인되었고, 중추신경계, 호흡기계, 심혈관계 시험이 진행 중임. 마우스에 단회 경구 투여 하였을 때 대략적인 치사량은 600mg/kg으로 판단됨. 마우스에 7일 반복투여 독성시험에서는 MTD가 100mg/kg으로 판단되었고, 4주 반복독성 시험에서는 무독성량은 수컷은 100mg/kg, 암컷은 50mg/kg으로 판단됨. 개를 이용한 7일 반복독성 시험에서는 MTD는 100mg/kg으로 판단됨. 개를 이용한 4주 독성시험에는 추가 시료의 합성이 필요한 상태로, 추가 시료 합성을 위한 연구가 진행중임.

Abstract ▼

Glucokinase is expressed in the liver and pancreatic beta cells and plays key roles in glucose homeostasis. GK senses glucose and stimulates glucose-dependent insulin release in the pancreatic beta cells. GK increases glucose utilization and glycogen synthesis and decrease hepatic glucose production

Glucokinase is expressed in the liver and pancreatic beta cells and plays key roles in glucose homeostasis. GK senses glucose and stimulates glucose-dependent insulin release in the pancreatic beta cells. GK increases glucose utilization and glycogen synthesis and decrease hepatic glucose production in the liver. Small molecules that activates GK is a new and promising target for diabetes.
LC280391, a potent GK activator, was discovered through the concerted efforts of the medicinal chemistry, the structural and modeling studies and the pharmacological studies. We had performed preclinical studies to evaluate the efficacy and safety of LC280391.
LC280391 showed remarkable pharmacological efficacy in 4-week repeated oral dosing in the db/db mice. The synthetic process of LC280391 was very complex and contained several column-chromatographic steps that were unsuitable for the clinical sample production. We were managed to obtain 515 gram of LC280391 for the preclinical studies. LC280391 did not induce mutation in four strains of Salmonella typhimurium TA98, TA100, TA1535 and TA1537 and one strain of Escherichia coli WP2uvrA. It did not induce chromosomal aberrations in Chinese Hamster Lung cells both in the absence and presence of metabolic activation system. IC50 of LC280391 on hERG current is over than 500 uM. The approximate lethal dose of LC280391 after single oral administration was considered over 600 mg/kg in mice. A maximum tolerated dose (MTD) was considered over 100 mg/kg in mice. Based on the 4-week repeated oral administrations, the NOAEL was considered over 100 mg/kg in male mice and 50 mg/kg in female mice. A MTD was considered over 50 mg/kg BID (100 mg/kg/day) in beagle dogs. The safety pharmacology studies of general activity and behavior study (mouse), respiratory parameters study (mouse), cardiovascular safety pharmacology study (dog) are in progress.
When the process for the clinical sample production is completed, we have a plan to proceed with the 4-week toxicity study in beagle dogs and then file for IND for Phase 1 clinical study.

목차 Contents

• 표지 ... 1
• 제출문 ... 2
• 보고서 요약서 ... 3
• 요약문 ... 4
• SUMMARY ... 5
• 6. 연구 성과 실적 및 향후 계획 ... 6
• 6.1 총괄연구개발과제의 연구성과 실적 및 향후 계획 ... 6
• 6.2 연구성과 유형별 세부 내역 ... 7
• II. 총괄연구과제 연구결과 ... 10
• 1. 연구개발과제의 배경 및 필요성 ... 11
• 2. 국내외 기술개발 현황 ... 15
• 3. 연구개발과제의 추진체계 ... 17
• 4. 연구개발수행 내용 및 결과 ... 18
• 5. 목표달성도 및 관련분야 기여도 ... 37
• 6. 향후 연구성과 추진 계획 ... 37
• 7. 연구개발결과의 파급효과 ... 38
• 8. 연구개발결과의 활용계획 ... 39
• 9. 연구개발과정에서 수집한 해외과학기술정보 ... 39
• 10. 참고문헌 ... 39
• 끝페이지 ... 40