III. 연구결과 ▷ 제 1 세부과제에서는 활성 산소종에 의하여 손상된 심근세포를 회복시키는 약재를 탐색하였고 그 결과， 고삼， 해백， 황련， 지황 등의 단미재 추출물 및 과루해백반하탕， 수점산， 감두탕， 가미 감두탕 등의 추출물 등이 심근 세포의 손상을 유의하게 억제하였음. ▷ 제 2 세부 과제에서는 주로 in vivo 실험을 통하여 황련해독탕 및 그 가미방 들이 본태성 고혈압 모델인 자발적 고혈압 백서의 혈압을 강하시켰으며， 택군육미지황탕은 NO-의존형 고혈압 백서의 혈압을 강하시켰으며， 단삼， 자목， 패모， 취오동
III. 연구결과 ▷ 제 1 세부과제에서는 활성 산소종에 의하여 손상된 심근세포를 회복시키는 약재를 탐색하였고 그 결과， 고삼， 해백， 황련， 지황 등의 단미재 추출물 및 과루해백반하탕， 수점산， 감두탕， 가미 감두탕 등의 추출물 등이 심근 세포의 손상을 유의하게 억제하였음. ▷ 제 2 세부 과제에서는 주로 in vivo 실험을 통하여 황련해독탕 및 그 가미방 들이 본태성 고혈압 모델인 자발적 고혈압 백서의 혈압을 강하시켰으며， 택군육미지황탕은 NO-의존형 고혈압 백서의 혈압을 강하시켰으며， 단삼， 자목， 패모， 취오동 추출물 등의 단미재 추출물 또한 신-혈관성 고혈압 백서 모델과 NO-의존형 고혈압 백서에서 혈압 강하 효과를 보였다. 단삼으로부터 분리한 유효 성분인 lithosperrnic acid B는 안지오텐신 전환효소 억제 활성을 통하여 혈압을 강하시켰으며， 자목으로부터 분리한 morin은 fructose-유도 고혈압 백서에서 지질 대사의 개선 및 endothelin-l 생성 억제를 통하여 혈압 강하 효과를 나타냈음. ▷ 제 3 세부 과제에서는 심방 박동 관류모델을 이용하여 황련의 물 추출물이 심방의 pulse pressure, stroke volume 등의 심방 역동성을 증가시켰으며， cAMP 분비는 증가시켰고， 심방이뇨호르몬 (ANP) 의 분비는 억제시켰다. 이와 같은 황련에 의한 심방 역동성 증가는 Ca 통로 억제제인 diltiazem과 protein kinase 억제제인 staurosporin에 의해서 억제되었다. 이와 같은 황련의 강심작용은 디지털리스와 같은 강심 작용을 확인하고 이를 강심제 개발을 위한 후보 추출물로 확정함. ▷ 제 4 세부 과제에서는 단삼 뿌리의 추출물을 쥐의 심실근 세포에 투여하여 전기 생리학적 효과를 연구하였다. 단삼 추출물은 심실근의 활동전압 기간을 연장 시켰으나 부정맥의 원인기전인 조기후탈분극(early after-depolarization, EAD)을 유발시키지 않았다. 추출물을 정제한 결과， 특유의 효과가 있는 구성성분은 dimethyl lithospermate B (dmLSB) 였다. DmLSB 의 활동 전압에 대한 효과의 기전을 규명하기 위해서， dmLSB가 심근세포 이온전류에 대한 영향을 연구하였다. 1) dmLSB는 빠른 Na 전류 (INa) 에만 선택적으로 증가시켰다. 2) dmLSB는 INa의 비활성화 부분을 증가시킴으로써 Na의 내향전류를 증가시켰으나 EAD 의 원인인 지속성 내향전류를 유발시키지 않았다. 이상의 결과로 보아， dmLSB는 지속성 내향전류와 조기후탈분극 유발 없이 심실근의 활동전압 기간을 연장시킴으로써， 부정맥 등의 부작용 우려 없이 심부전을 위한 강심제 그리고 부정맥치료에 임상 적용이 가능한 Na 채널 촉진제로 촉망된다. ▷ 제 5 세부 과제에서는 실험관내 실험과 크로마토그래피 및 NMR 실험법을 이용하여 안지오텐신 전환효소 억제 효과가 있는 각 단미 후보 추출물의 유효 성분을 분리하고 그 유효 성분의 약리 작용을 규명한 결과，① 단삼으로 부터는 lithospermic acid B 가 분리되었고，② 미선나무의 유효 성분은 acetoside, isoacetoside, rutin 및 hirsutrin 등 4종임，③ 황련은 berberine과 palmatine 이 안지오텐신 전환효소 억제 활성을 가진 유효 성분이며，④ 토사자의 유효 성분은 3,5-Di-O-caffeoylquinic acid, methyl 3,5-Di-O-caffeoylquinate, 3,4-Di-O-caffeoylquinic acid, and methyl 3 ，4-Di-O-ca많oylquinate 이었으며， ⑤ 개망초의 유효 성분은 (5-Butyl-3-oxo-2,3-dihydrofuran-2-yI)-acetic acid, 3-hydroxy-pyran-4-one, 4-hydroxycinnamic acid, 3,4-dihydroxycinnamic acid methyl ester 이었고，⑥ 패모의 유효 성분은 veticinone, verticine, permisin 등 세가지 alkaloid 계 화합물이었음.，⑦ 석지갑의 유효 성분은 3-0-a-(6"'-p-coumaroylglucosyl-ß-rhamnoside 와 isorhamnetic-3-ß-glucopyranoside, quercetic-3-ß-glucopyranoside, kaemferol-3-a-arbinopyranoside 이었고，⑧취오동의 유효 성분은 acteoside, acteoside isomer, leucosceptoside A, martinoside, isomartinoside 등의 다섯 가지 성분이 모두 안지오텐신 전환효소 억제 활성이 있었음.
Abstract▼
III. Results 1. Screening for protecting Oriental medicines against the reactive oxygen species-induced toxicity in the cultured myocardial cells. - Myocardial cell lesions induced by reactive oxygen species were blocked by addition of the water extracts of Radix Sophora flavescens, Coptidis c
III. Results 1. Screening for protecting Oriental medicines against the reactive oxygen species-induced toxicity in the cultured myocardial cells. - Myocardial cell lesions induced by reactive oxygen species were blocked by addition of the water extracts of Radix Sophora flavescens, Coptidis chinensis, Rehmannia glutinosa, or Allium macrostemon. - Gwaruhaebaekbanha-tang, Sujemsan, Gamdu-tang blocked lesions of myocardial cells induced by reactive oxygen species. 2. Phannacological mechanisms of antihypertensive Oriental medicines in the hypertensive rats - Hwangryunhaedok-tang and Taekgunyukmijihwang-tang lowered blood pressure in rats with hypertension. - Radix Salvia miltiorrhiza, Cudrania tricuspidata, Bulbus Fritillaria, Clerodendron trichotomum lowered blood pressure in rats with hypertension. - Angiotensin converting enzyme activity was inhibited by lithospermic acid B isolated from Radix Salvia miltiorrhiza. - Morin lowered blood pressure in the fructose-induced hypertensive rats via amelioration of lipid metabolism and attenuation of entothelin-l expression in vessels. 3. Screening and phannacological mechanisms of cardiotonics from Oriental medicines in the beating-atria perfused model - Water extract of Coptidis chinensis increased atrial pulse pressure and stroke volume in association with the cAMP excretion in the beating-atria perfused model. These results suggest that cardiotonic could be developed using the water extract of Coptidis chinensis. 4. The electrophysiological effects of root extract of Salvia miltiorrhiza were investigated in isolated rat ventricular myocytes. It prolonged the duration of action potential CAP) without provoking early after-depolarization (EAD). By the intensive activity-guided fractionation, we identified dimethyl lithospennate B (dmLSB) as the most active component. We investigated the mechanism how dmLSB increases the APD. 1) dmLSB had no noticeable effect on K+ or Ca2+ currents, and selectively increased fast Na+ currents (INa). 2) dmLSB slowed the inactivation kinetics of INa without inducing persistent Na+ currents. Since dmLSB prolongs APD without provoking persistent Na+ current or EAD responsible for arrhythmia, dmLSB might be excellent candidate for Na+ channel agonist which could be used as an inotropic agent and anti-arrhythmic agent. 5. Determination of chemical structures of angiotensin converting enzyme inhibitors isolated from Oriental herbal medicines. - Bioassay-guided fractionation of the BuOH-soluble extract of Fritillaria ussuriensis afforded verticinone, verticine, and peimisine. These compounds inhibited the angiotensin I converting enzyme activity in a dose-dependent manner - Bioassay-guided fractionation of the another 8 Oriental medicines afforded active components of which compounds also inhibited the angiotensin I converting enzyme activity in a dose-dependent manner.
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