초록 ▼

간의 정맥폐색성질환은 골수이식시 고용량의 항암제를 투여하였을 때 치료와 관련되어 발생하는 간의 합병증이다 본 연구는 우리나라에서 상기 질환의 발생양상을 조사하고 발병기전에 관한 연구를 하고자 하였다.
제1세부과제는 우리나라에서 골수이식이 증가함에 따라 생길 수 있는 간정맥폐쇄성질환의 발생율， 사망률 및 치사율을 조사하고 엄상경과를 관찰하고 이를 기초로 위험인자를 구하고자 하였다. 모두6개의 대학병원이 참여하여 총 145례의 골수이식을 시행하였다. 동종이식이 67 례， 자가이식이 78례였다. 간의 정맥폐색성 질환은 17례에서 관

간의 정맥폐색성질환은 골수이식시 고용량의 항암제를 투여하였을 때 치료와 관련되어 발생하는 간의 합병증이다 본 연구는 우리나라에서 상기 질환의 발생양상을 조사하고 발병기전에 관한 연구를 하고자 하였다.
제1세부과제는 우리나라에서 골수이식이 증가함에 따라 생길 수 있는 간정맥폐쇄성질환의 발생율， 사망률 및 치사율을 조사하고 엄상경과를 관찰하고 이를 기초로 위험인자를 구하고자 하였다. 모두6개의 대학병원이 참여하여 총 145례의 골수이식을 시행하였다. 동종이식이 67 례， 자가이식이 78례였다. 간의 정맥폐색성 질환은 17례에서 관찰되었다. 중증이 5례， 중등증은 7례， 경증이 5례였다. 발생율은 11.7%, 사망률은 6%, 치사율은 23.5%였다. 위험인자로는 전처치로 total body irradiation을 사용하고， 이식전에 간질환의 기왕력을 가지고 있고， 골수이식 전에 vancomycin을 사용했고 자가골수이식 보다는 동종골수이식을 한 경우에서 많이 발생하였는데 동종골수이식을 한 경우가 15례， 자가골수이식에서는 2례가 발생하였다.
제2세부과제는 간의 정맥폐색성질환의 진단에 도움을 주며 발생을 미리 예측하고 임상경과를 관찰하는데 활용될 수 있는 임상검사의 종목을 정하고자 하였다. 골수이식 전， 이식 날， 7일， 14일， 21일에 혈액을 체취하여 보관하였다. 시료가 수집된 것은 104례이며 이중에 간의 정맥폐색성질환으로 진단된 환자는 7례였다.
간의 정맥폐쇄성질환으로 진단된 7례와 대조군으로서 같은 조건을 가진 13례를 합쳐 모두 20 례를 대상으로 100건의 혈액체취 시료를 가지고 D-dimer, tumor growth factor-ßl , tissue factor pathway ihibitor(TFPI), plasminogen activator inhibitor-1(PAI-1), thrombomodulin(TM), fibrin monomer, N-terminal propeptide for type III procollagen을 측정하였다. 이들 7가지 항목 중 D-dimer만 의미 있는 예측인자(P<0.01)였고 다른 인자와는 통계학적으로 유의한 차이가 없었다. 그러나 TGF-ß는 골수이식 21일째부터 의미있게 간의 정맥폐쇄성질환이 생긴 군에서 증가하기 시작하였다. 그리고 본 연구에서 처음으로 시도해본 임상검사항목인 TFPI, fibrin monomer등은 양군간에 차이를 관찰하지 못하였다.
제3세부과제는 실험동물에서 간의 정맥폐색성질환의 발병원인에 콜라겐이 차지하는 위치를 조사하고자 하였다. Busulfan은 간정맥 폐색성 질환을 유발시키는 대표적인 항암제로서 본 연구는 busulfan투여에 의해 유도된 백서간에서 콜라겐 생성을 steroid가 예방할 수 있는지를 확인하고자 하였다. Sprague Dawley계 백서를 대조군과 busulfan, steroid, busulfan과 steroid 병용군으로 나누어 14일에 희생시킨 후 제 I 형 및 제 III 형의 콜라겐에 대한 western blotting과 ELISA 검사 변역조직화학염색 및 in situ hybridization을 시행하였다. 그 결과 busulfan 처치군이 정상 대조군에 비해 백서의 간조직에 제 I 형， III 형 콜라겐 모두가 증가되어 있었으나 steroid 투여군에서는 제 I 형， III 형 모두가 정상 대조군에 비해 큰 차이가 없어 busulfan에 의한 간조직에서의 콜라겐합성을 steroid가 예방하고 있음을 확인할 수 있었다. 또한 제 III 형 mRNA signal은 busulfan군에서 증가되어 있었고 정상대조군이나 busulfan과 steroid군에서는 감소되어 있었다. 그러나 통계적으로 의미있는 차이는 관찰할 수 없었다. 결론적으로 busulfan에 의해 유도된 간에서의 콜라겐 합성은 steroid 병용처치에 의해 예방될 수 있으며， steroid는 향후 busulfan에 의해 발생되는 간독성의 예방에 이용될 수 있으리라 여겨진다.

Abstract ▼

The veno-occlusive disease(VOD) of the liver is the common regimen-related toxicity of bone marrow transplantation(BMT). The pathophysiology is still unknown and the prediction, diagnosis, and treatment remain unclear.
In the first part of this study, the clinical characteristics of VOD in Korea

The veno-occlusive disease(VOD) of the liver is the common regimen-related toxicity of bone marrow transplantation(BMT). The pathophysiology is still unknown and the prediction, diagnosis, and treatment remain unclear.
In the first part of this study, the clinical characteristics of VOD in Korea were studied.
One-hundred forty five patients from 6 transplantation centers were enrolled in this study.
Sixty-seven of them were undergone allogeneic transplantation and 78 autologous transplantation. Seventeen of them(11.7%) were developed VOD. Five, 7, 5 patients were classified respectively to severe, moderate and mild form. Mortality rate was 6%. Risk factors were total body irradiation as preparative regimen, history of liver disease prior to BMT, use of vancomycin during transplantation, allogeneic transplantation as the type of transplantation.
In the second part, the changes in hemostatic parameters in patients with(8 patients) or without VOD(13 patients) after BMT. D-dimer, tumor growth factor-β. tissue factor pathway inhibitor(TFPI), plasminogen activator inhibitor-1(PAI-1), thrombomodulin(TM), fibrin monomer, N-terminal propeptide for type III procollagen were measured on pre-BMT day, day 0, +7, +14, and +21 after BMT to find the laboratory marker to predict VOD. In VOD patients, only D-dimer was significantly increased (P<0.01).
In the third part, the effect of steroid on the busulfan -induced collagen synthesis in rat liver to know whether steroid could prevent busulfan-induced VOD. Sprague-Dawley rat liver were prepared on the 14th day after intraperitoneal injections with 16mg/kg busulfan only and busulfan combined with subcutaneous methylprednisolone injection(60mg/kg in 3 divided doses) for immunohistochemical stain, in situ hybridization, ELISA, western blot analysis for type I and III collagen. Busulfan-induced collagen synthesis in the rat liver was observed to be blunted in the group treated with both methylprednisolone and busulfan as compared to the group treated with busulfan only. Type I and III collagen signals took place in both hepatocytes and nonparenchymal cells. Busulfan-induced collagen synthesis was prevented by the combined use of steroid. Early combined use of steroid may prevent the VOD during stem cell transplantation.
In conclusion from this research, the clinical characteristic, diagnostic methods, and the pathogenesis of VOD were extensively studied and the results from this research will contribute to the reduction of VOD-related mortality and better understanding of VOD.

목차 Contents

• 표지 ... 1
• 제출문 ... 3
• 목차 ... 4
• 연구개발사업 최종보고서 요약문 ... 6
• Project Summery ... 7
• 총괄연구개발과제 연구결과 ... 8
• 1. 총괄연구개발과제의 최종 연구개발 목표 ... 10
• 2. 총괄연구개발과제의 최종 연구개발 내용 및 결과 ... 14
• 3. 총괄연구개발과제의 연구결과 고찰 및 결론 ... 30
• 4. 총괄연구개발과제의 연구성과 및 목표달성도 ... 34
• 5. 총괄연구개발과제의 활용계획 ... 36
• 6. 첨부서류 ... 37
• 제1세부연구개발과제 연구결과 ... 38
• 1. 제1세부연구개발과제의 최종 연구개발 목표 ... 39
• 2. 제1세부연구개발과제의 연구대상 및 방법 ... 39
• 3. 제1세부연구개발과제의 최종 연구개발결과 ... 42
• 4. 제1세부연구개발과제의 연구결과 고찰 및 결론 ... 47
• 5. 제1세부연구개발과제의 연구성과 및 목표달성도 ... 52
• 6. 제1세부연구개발과제의 활용계획 ... 53
• 7. 참고문헌 ... 53
• 제2세부연구개발과제 연구결과 ... 56
• 1. 제2세부연구개발과제의 최종 연구개발 목표 ... 57
• 2. 제2세부연구개발과제의 연구대상 및 방법 ... 57
• 3. 제2세부연구개발과제의 최종 연구개발결과 ... 61
• 4. 제2세부연구개발과제의 연구결과 고찰 및 결론 ... 62
• 5. 제2세부연구개발과제의 연구성과 및 목표달성도 ... 65
• 6. 제2세부연구개발과제의 활용계획 ... 66
• 7. 참고문헌 ... 78
• 제3세부연구개발과제 연구결과 ... 80
• 1. 제3세부연구개발과제의 최종 연구개발 목표 ... 81
• 2. 제3세부연구개발과제의 연구대상 및 방법 ... 81
• 3. 제3세부연구개발과제의 최종 연구개발결과 ... 84
• 4. 제3세부연구개발과제의 연구결과 고찰 및 결론 ... 86
• 5. 제3세부연구개발과제의 연구성과 및 목표달성도 ... 93
• 6. 제3세부연구개발과제의 활용계획 ... 94
• 7. 참고문헌 ... 94
• 끝페이지 ... 96