보고서 정보
주관연구기관 |
한국신약개발연구조합 Korea Drug Reaserch Association |
연구책임자 |
단현광
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참여연구자 |
박만기
,
이승진
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보고서유형 | 최종보고서 |
발행국가 | 대한민국 |
언어 |
한국어
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발행년월 | 2002-04 |
주관부처 |
보건복지부 |
연구관리전문기관 |
한국보건산업진흥원 Korea Health Industry Development Institute |
등록번호 |
TRKO201400017745 |
DB 구축일자 |
2014-11-10
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키워드 |
암포테리신 B.플루표나졸.속용정.클라리스로마이신.판크레아틴.표준품.피록시캄.Ampoteiricin.Fluconazole.Fast· dissolving tablet.Clarithromycin.Pancreatin.Standard.Piroxicam.
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초록
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1) 제 1 세부과제명 : 항진균성 Ampotericin B의 Microemulsion 제제화 기술개발
Glycofurol system에 약물의 용해보조 및 안정화를 위하여 DMA, propylene glycol, ascorbic acid를, oil로는 ethyl oleate, 계면활성제로는 solutol을 이용하여 amphtericin B microemulsion system 이 개발되었다. 항균력시험은 C. albicans 에 대하여 기존의 제제보다 우수한 효과를 보여주었며, 독성시험결과 기존제제인 Fungizone 보다
1) 제 1 세부과제명 : 항진균성 Ampotericin B의 Microemulsion 제제화 기술개발
Glycofurol system에 약물의 용해보조 및 안정화를 위하여 DMA, propylene glycol, ascorbic acid를, oil로는 ethyl oleate, 계면활성제로는 solutol을 이용하여 amphtericin B microemulsion system 이 개발되었다. 항균력시험은 C. albicans 에 대하여 기존의 제제보다 우수한 효과를 보여주었며, 독성시험결과 기존제제인 Fungizone 보다 사망수가 매우 안전한 것으로 나타났다. 제제 A의 LDso : 5.53mg, 제제 B는 5.92, 제제 C는 6.84 이다. 독성시험결과 체중변화는 14 일동안의 변화결과 control1ed group 이 24% 증가한 것에 비하여 제제들은 18-20% 증가하여 안전성 또한 양호하였다. 개발된 마이크로에멀전은 암포테리신 B와 같은 양전하성 뿐만 아니라 난용성 약물의 약물전달계로써 유용하게 제조될 수 있다.
2) 제 2세부과제명 : 항진균제의 경피흡수형 제제의 개발
본 연구의 목적은 경구용 항진균제들의 문제점들을 개선하기 위하여 fluconazole을 모델 약물로 하는 새로운 경피용 항진균제제를 개발하는 것이다. 이를 위해 외용제제 형태의 최적처방을 찾아내고 약효 · 약리실험,독성실험 및 안정성실험을 통해 대량생산과정을 확립하고자 하였다. 본 제제에서 피부투과효과가 가장 높은 최적처방은 기제로서 Sepigel 501® 과 흡수촉진제로 서 Emalex 705®의 농도가 각각 6% 와 10% 일 때 penetration flux는 59.0(ug/hr/㎠) 였다. 이 제제의 효력시험에서는 현재 시판되는 1 % terbinafine. HCl cream과 비교한 결과 Candida albicans와 Microsporum canis 에 대해서는 우수한 효과를 보였으며 Trichophyton mentagrophytes 에서는 비슷한 효과를 나타냈다. 또한, 국소독성시험중 토끼꾀 피부자극시험에 서는 피부 일차자극지수는 “ 0"으로 나타나 “비자극물질”로 판정되었고 안점막 자극시험에서도 어떠한 안구병변도 유발되지 않아 매우 안정하였다. 이상의 결과로 본 연구에서 개발한 플루코나졸 외용제제는 약물을 피부 각칠층으로 빠르게 흡수시킬 수 있어 진균에 대해 뛰어난 치료효과를 보였으며, 피부에 자극이 없어서 부작용의 발생을 최소화할 수 있었고 안정성시험에서 도 뛰어난 안정성을 나타냈다. 특히, 종래에 경구용 약제 형태만이 개발되어 피부 진균 감염증에 사용될 경우, 과다한 약물 투여를 할 수밖에 없었던 피부외용제제를 개발함으로써 플루코나졸을 포함하는 항진균제의 외용제제로의 적용성을 높일 수 있게 되었다.
3) 제 3세부과제명 : 구강내에서 자발적으로 용해되는 famotidine함유 속용정의 개발
속용정 제제는 물 없이도 쉽게 복용할 수 있으므로 일반 정제나 캅셀제를 삼키기에 어려움을 겪는 노인이나 소아들에게 매우 유용한 제형이며, 사용의 편리성으로 새로운 시장을 형성할 수 있는 것으로 기대된다. 이러한 이유로 국내 및 국외 제약사들이 삶의 질 향상과 고부가가치 제품 개발이란 측면에서 앞다투어 속용정 개발에 박차를 가하고 있으며, 이미 시장에 출시된 제품도 있다. 그러나 아직 전세계적으로 속용정의 개발완료 및 이를 환용한 제품출시가 미미하고, 국내의 경우 이러한 제형을 활용한 제제가 거의 없다해도 과언이 아니므로 시급히 핵심기술을 개발하고자 본 연구를 수행하였다. 본 연구에서는 만니톨, 솔비톨, 자일리톨, 에리스리툴 등을 주된 부형제로 사용하여 입안에 적용하였을 때 좋은 mouth-feel을 제공하도록 하였고, 사용되는 약물의 쓴 맛을 차폐시키고자 불용성 고분자로 코팅하였으며, 발포성 물질을 함유하여 속용정에 다공성을 부여함으로써 세계의 선진 기술들과 차별화된 방법으로 속용정 제제기술을 확립하여 업안에 적용하였을 때 쉽게 타액이 침투하여 제제가 붕해 또는 용해되도록 고안하였다.
4) 제 4세부과제명 : 클라리스로마이신의 주사제로의 제제개발
클라리스로마이신은 물에 대해 난용성이며 다른 마크로라이드계 향생제처럼 주사시 섬한 통증을 유발한다. 이런 클라리스로마이선의 용해도를 증가시키며, 주사시 통증을 감소시키기위해 리포좀제제와 고형지질나노입자를 이용한 연구를 하였다. 오일, 리피드, 계면활성제 등을 이용한 리포좀제제와 고형지질나노입자 조성물은 클라리스로마이신의 유효농도 5mg/mL을 함유할수 있었으며 평균입자는 주사가능한 입자크기 200nm보다 작은 것으로 나타났다 특히 high pressure homogenization법을 이용하여 클라리스로마이신을 고형지질나노입자에 봉입시킨 CSLN 및 LSLN 두 조성물은 주사제로서 양호한 물리적 성질을 나타냈다. 즉 이조성물들의 입자크기는 3개월간의 관찰기간동안 유의할만한 변화가 없었으며 적절한 동결보조제를 사용했을경우 동결건조후 재분산시켰을때도 적절한 입자크기를 유지하였다. 또한 지질나노입자 조성물의 항균 활성은 표준품과 동일하거나 근소한 저하만을 나타내어 약물이 양호하게 유리됨을 알수 있었고, 시판되고 있는 지질유탁액(LipoMCT®) 과 마찬가지로 세포독성이 없는 것으로 나타났다. 이 두 조성물과 시판제제를 정맥주사한 후 조사한 약물동력파라미터는 유의성있는 차이를 나타내지 않았으며 특히 통증 실험결과 현저한 통증감소효과를 나타냈다. 이상과 같이 새로개발된 2가지 조성물은 기존의 제제와 비슷한 약동력 수치와 항균활성을 갖는 주사가능한 지질나노입자 동결건조제로서 현저한 통증감소효과를 나타내는 개선된 새로운 조성물이다
5) 제 5세부과제명 : 직타성을 갖는 장용성 판크레아틴의 개발
전량 수입에 의존하고 있는 판크레아틴 장용과립을 타정압에도 코팅층이 깨지지 않고 직타가 가능하도록 미세장용과립으로 개발하여 생산비용 절감 및 수입대체효과를 이루고자 하였다. 각종 장용코팅기제를 이용하여 입자크기 300~800μm 의 장용코팅과립을 유동층조립기에서 제조하고 이를 역가시험 및 내산성시험을 실시하여 최적의 코팅조건을 확립하였다. 여러번의 실험을 통해 얻어진 최적의 장용코팅과립은 실온에서 1 년간 보존하면서 성상, 입도, 건조감량, 함량 등을 관찰하여 안정성을 확립하고 이를 생산설비에 적용하여 대량생산을 실시하고 국내 및 국외에 특허를 출원하였다. 이렇게 개발된 장용코팅과립은 국내시장의 수입대체효과 및 수출까지도 기대할 수 있을 것이다.
6) 제 6세부과제명 : 의약품 표준품의 제조 및 공급연구
대조표준품 (reference standard) 의 확보는 양질의 의약품 제조 및 의약품의 품질관리를 위해 선행되어야 하는 중요한 일이다. 이미 선진국에서는 자국의 실정에 맞는 여러 가지 의약품에 대한 대조표준품을 제조 빛 공급하고 있으며, 나아가 국제적인 표준품의 연구, 제조 및 규격 확립을 위한 사업을 진행시키고 있다. 이와 같이 의약품의 표준품을 제조 관리하는 일은 의약품의 신뢰성 제고에 필수 불가결한 일이다. 이에 본 연구에서는 대한 약전 의약품 대조표준품(KP reference standard) 의 규격과 실험 항목을 설정하였고, 최상의 원료 의약품을 구입하여 재결정법, 크로마토그래피 등의 방법으로 정제하여 순도 100% 에 가까운 순품을 제조하였다. 정제된 표준품에 대하여 여러 가지 이화학적, 분광학적 데이터를 연구하였으며, 또한 WHO, USP, JP의 대조표준품과의 비교 검토를 수행하였다. 이를 바탕으로 여러 가지 의약품에 대한 가장 적절한 정량법, 순도 결정법등을 확립하기 위한 연구를 수행하였다. 이와 같은 연구 결과를 바탕으로 1998년부터 2001 년까지 총 4개년간 총 36품목의 대한약전 의약품 대조표준품을 제조하였으며, 적절한 활용 방안과 유통 방안에 대한 연구를 수행하였다.
7) 제 7세부과제명 : 관절염 치료를 위한 비스테로이드성 소염진통제의 국소약물전달용 고분자 미립자형 제제개발
비스테로이드성 항염증약을 만성 염증성 질환을 가지고 있는 환자에게 관절강 내 투여한 경우 그 효과가 짧게 지속되어 문제가 되고 있다. 이 연구에서는 비스테로이드성 항염증 약인 피록시캄을 비경구용 조절 방출 제제로 제조하여 관절강 투여에 이용하였다. 동결 건조 방식으로 제조한 피록시캄 고분자 미립자 제제는 관절강 내에 주사하여 적절한 속도로 약물을 방출하고 유효 농도를 유지하도록 설계되었다. 미립자 제제는 액상 기제에서 균일 하게 분산되어 관절강 내 주업에 적합하였고 관절강내 직접 투입함으로써 직접적으로 표적 참기에 작용하여 적은 용량으로 많은 효과를 얻을 수 있도록 하였다, 이 과정에서 동물에서 관절염을 연구할 수 있는 실험 모델 개발하였고 관절강 내에 약제를 투여하는 방법을 개발하였다. 제제의 투여 결과 전신적 부작용이 없었고, 조직 사진을 통해 관절염의 치료 효과가 관찰되었다. 이것으로 보아 개발한 주사용 피록시캄 고분자 제제는 국소에서의 약불 전달 체계를 통폐 효과적으로 류마티스성 관절염을 치료할 수 있을 것이다.
Abstract
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1) Development of microemulsion formulation of antifungal amphotericin B.
Amphotericin B - microemulsion for intravenous injection is developed with glycofurol system with DMA, propylene glycol and ascorbic acid as a cos 01 vent and a stabilizing agent, and ethyl oleate as a oil and solutol as a
1) Development of microemulsion formulation of antifungal amphotericin B.
Amphotericin B - microemulsion for intravenous injection is developed with glycofurol system with DMA, propylene glycol and ascorbic acid as a cos 01 vent and a stabilizing agent, and ethyl oleate as a oil and solutol as a surfactant. Antifugal activity was stronger than conventional formulation against Candida albicans and the toxicity was lower than Fungizone (LD50: 5.53mg for formulation A 5.53mg, formulation B 5.92, formulation C 6.84). The weight change of rat administrated with the formulation A, Band C. was also almost not different with control group for 14days. This micoremulsion fODllulation is useful for the administration of lipophilic and amphipathic, sparingly drugs.
2) The objective of this study was to optimize absorption of fluconazole through the skin by preparing cream as dosage forms and developing penetration enhancers. Fluconazole cream prepared as Sepigel 501 ® is very potential new dosage forms and in the optimization of Sepigel 501 (R) and Emalex 705®, the concentration of Sepigel 501® and Emalex 705® were 6%, 10% respectively and when it were, the penetration flux was 59.0(ug/hr/㎠) and lag time was considerably shorter than control(no enhancer). 1%, 1.5% fluconazole creams were equivalent or more effective than 1% terbinafine' HCI cream against Candida albicans and Microsporum canis. In Trichophyton mentagrophytes, 1.5% fluconazole cream showed effective than 1% terbinafine . HCI cream. Also we could not found any irritation or toxicity against ocular and skin of rabbits. Fluconazole cream was stable for 3years through the accelerated stabillity test. Therefore, the fluconazole cream developed as a new dosage forms for skin application was observed as excellent antifungal external formulations for treatment of skin candidiasis and dermatophytosis.
3) The aim of this study is to develop fast-dissolving tablet that disintegrates or dissolves rapidly in the oral cavity. In this study, we tried to produce fast-dissolving tablet using a simple method without special preparation technology and prepare the tablet having a porous structure. The tablet base component, for example mannitol, sorbitol, erythritol, xylitol is granulated by a fluid bed granulator. The incorporation of effervescent agents into the tablet contributes to the production of a porous structure through gas generation. The ])orositv of the individual tablet was measured using a mercury intrusion porosimeter. The percent porosity for the control and porous tablets were 22.3% and 29.0%, respectively. The in vivo disintegration time of porous tablets was about 45 seconds. It can be concluded that small amount of effervescent agents in the tablet contribute to more porous structure and do not leave an uncomfortable feeling in the mouth.
4) Clarithromycin is insoluble in water and causes severe pain after intravenous injection, in common with other macrolide antibiotics. To improve the solubility of clarithromycin and to reduce pain on injection, formulations using liposome and solid lipid nanoparticle(SLN) were studied.
Clarithromycin could be incorporated at 5㎎/㎖ in liposome and SLN whose particle size is under 200nrn by using of proper portions of oil, lipid and surfactant. Especially, CSLN SLNL fommlation containing clarithromycin made by high pressure homogenization showed proper physical properties. Particle size of these formulations was not changed during 3 months of observation and could be freeze-dried using adequate cryoprotectants.
Also, antimicrobial activity of clarithromycin in SLN was nearly equipotent or slightly inferior to the standard and cytotoxicity was not observed as same as commercial LipoMCT ®. Phamacokinetic parameters of clarithromycin after intravenous administration of SLN fonnulations were not significantly different from commercial clarithromycin lactobionate. Most of all, these SLN formulations reduced the pain dramatically.
As a result, new two formulations, CSLN and LSLN could be altemative formulations for clarithromycin with improved characteristics
5) Intend to develop direct compressible enteric-coated pancreatin granule which have been imported for the most part, so we would like to reduce the cost of production and make the substitution effect of import. We have produced 300 ~ 800㎛ size of enteric-coated granule with a lot of coating materials and tested enzyme activity and acid-resistance, so we have established the best coating condition and materials. Enteric-coated pancreatin granules were tested stability and applied to mass production facilities. We have applied domestic and foreign patent. We expect that developed enteric-coated pancreatin granule would substitute the imported pancreatin granule and export the foreign areas.
6) Obtaining a reference standard is an important preceding step to produce and supervise high-quality medical drugs. In many medically leading countries, reference standards for various drugs have already been manufactured and supplied corresponding to the needs while activities related to researching, manufacturing and normalizing intemational standards are being sponsored at the same time. This phenomenon is a typical example that shows how essential production and maintenance of standards for medical drugs is when to consider the reliability of the drugs.
Upon this concern, this study has set up the parameters and research areas for Korean Pharmacopoeia reference standard and succeeded producing pure drugs close up to 100% from refining purchased top-quality raw drugs by numerous methods such as re-crystallization, chromatography, etc. Data from many sources, spectroscopy for example, has been studied for the refined standards and also compared with the reference standards of WHO, USP, JP to confirm the legitimacy. With this step as the milestone, the studies to establish the most dependable judgmenton quantitation and purity of various drugs were undertaken.
As this work continued for four years, from 1998 to 2001, total of 36 reference standards for Korean Pharmacopoeia has been manufactured, and the most favorable usage and circulation of these products were also studied.
7) The administration of nonsteroidal anti-inflammatory drugs CNSAIDs) into the intra-articular cavity in patients with chronic inflammatory disease is complicated due to the short duration of effect. In this study, controlled-release parenteral formulations of piroxicam, a commonly used NSAID, were prepared for intra-articular administration. Piroxicam loaded PLLA microparticulates fabricated by freeze-drying method were designed to be injected into synovium to release piroxicam at controlled rate and to prolong the duration of effective concentration. The microparticulates were uniformly dispersed in liquid base and were appropriate for intra-articular injection. The method of arthrtis induction in animal model and intra-articular particulate injection was developed. After particulate injection, histologic examination revealed improvement of arthritis and no significant side effects were observed. These results suggests that injectable piroxicam loaded polymeric microparticulates might be an effective local antiinflammatory delivery system for rheumatoid arthritis.
목차 Contents
- 표지 ... 1
- 제출문 ... 2
- 목차 ... 4
- 연구개발사업 최종보고서 요약문 ... 8
- Project Summery ... 11
- 총괄연구개발과제 연구결과 ... 14
- 1. 총괄연구개발과제의 최종 연구개발 목표 ... 14
- 2. 총괄연구개발과제의 최종 연구개발 내용 및 결과 ... 17
- 3. 총괄연구개발과제의 연구결과 고찰 및 결론 ... 28
- 4. 총괄연구개발과제의 연구성과 및 목표달성도 ... 31
- 5. 총괄연구개발과제의 활용계획 ... 34
- 제 1 세부연구개발과제 연구결과 ... 36
- 1. 제 1 세부연구개발과제의 최종 연구개발 목표 ... 38
- 2. 제 1 세부연구개발과제의 연구대상 및 방법 ... 38
- 3. 제 1 세부연구개발과제의 최종 연구개발결과 ... 38
- 4. 제 1 세부연구개발과제의 연구결과 고찰 및 결론 ... 46
- 5. 제 1 세부연구개발과제의 연구 성과 및 목표달성도 ... 47
- 6. 제 1 세부연구개발과제의 활용계획 ... 48
- 7. 참고문헌 ... 48
- 8. 첨부서류 ... 48
- 제 2 세부연구개발과제 연구결과 ... 52
- 1. 제 2 세부연구개발과제의 최종 연구개발 목표 ... 54
- 2. 제 2 세부연구개발과제의 연구대상 및 방법 ... 55
- 3. 제 2 세부연구개발과제의 최종 연구개발결과 ... 61
- 4. 제 2 세부연구개발과제의 연구결과 고찰 및 결론 ... 66
- 5. 제 2 세부연구개발과제의 연구 성과 및 목표달성도 ... 68
- 6. 제 2 세부연구개발과제의 활용계획 ... 69
- 7. 참고문헌 ... 69
- 8. 첨부서류 ... 85
- 제 3 세부연구개발과제 연구결과 ... 96
- 1. 제 3 세부연구개발과제의 최종 연구개발 목표 ... 98
- 2. 제 3 세부연구개발과제의 연구대상 및 방법 ... 98
- 3. 제 3 세부연구개발과제의 최종 연구개발결과 ... 99
- 4. 제 3 세부연구개발과제의 연구결과 고찰 및 결론 ... 100
- 5. 제 3 세부연구개발과제의 연구성과 및 목표달성도 ... 101
- 6. 제 3 세부연구개발과제의 활용계획 ... 102
- 7. 참고문헌 ... 102
- 8. 첨부서류 ... 102
- 제 4 세부연구개발과제 연구결과 ... 110
- 1. 제 4 세부연구개발과제의 최종 연구개발 목표 ... 112
- 2. 제 4 세부연구개발과제의 연구대상 및 방법 ... 112
- 3. 제 4 세부연구개발과제의 최종 연구개발결과 ... 114
- 4. 제 4 세부연구개발과제의 연구결과 고찰 및 결론 ... 120
- 5. 제 4 세부연구개발과제의 연구성과 및 목표달성도 ... 121
- 6. 제4 세부연구개발과제의 활용계획 ... 122
- 7. 참고문헌 ... 122
- 8. 첨부서류 ... 122
- 제 5 세부연구개발과제 연구결과 ... 124
- 1. 제 5 세부연구개발과제의 최종 연구개발 목표 ... 126
- 2. 제 5 세부연구개발과제의 연구대상 및 방법 ... 128
- 3. 제 5 세부연구개발과제의 최종 연구개발결과 ... 129
- 4. 제 5 세부연구개발과제의 연구결과 고찰 및 결론 ... 131
- 5. 제 5 세부연구개발과제의 연구성과 및 목표달성도 ... 139
- 6. 제 5 세부연구개발과제의 활용계획 ... 140
- 7. 참고문헌 ... 140
- 8. 첨부서류 ... 141
- 제 6 세부연구개발과제 연구결과 ... 144
- 1. 제 6 세부연구개발과제의 최종 연구개발 목표 ... 146
- 2. 제 6세부연구개발과제의 연구대상 및 방법 ... 148
- 3. 제 6 세부연구개발과제의 최종 연구개발결과 ... 149
- 4. 제 6 세부연구개발과제의 연구결과 고찰 및 결론 ... 150
- 5. 제 6 세부연구개발과제의 연구성과 및 목표달성도 ... 152
- 6. 제 6 세부연구개발과제의 활용계획 ... 153
- 7. 참고문헌 ... 153
- 8. 첨부서류 ... 154
- 제 7 세부연구개발과제 연구결과 ... 162
- 1. 제 7 세부연구개발과제의 최종 연구개발 목표 ... 164
- 2. 제 7 세부연구개발과제의 연구대상 및 방법 ... 164
- 3. 제 7 세부연구개발과제의 최종 연구개발결과 ... 166
- 4. 제 7 세부연구개발과제의 연구결과 고찰 및 결론 ... 180
- 5. 제 7 세부연구개발과제의 연구성과 및 목표달성도 ... 181
- 6. 제 7 세부연구개발과제의 활용계획 ... 182
- 7. 참고문헌 ... 182
- 8. 첨부서류 ... 182
- 끝페이지 ... 233
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