초록 ▼

HMG-CoA reductase의 저해제인 statin 계열의 약물은 지금까지 효소저해기전에 근거하여 상품화된 고지혈증치료제이나, 콜레스테롤 생합성 총 32개 반응 중에서 초기 4번째 반응(HMG-CoA→Mevalonate)을 차단하기 때문에 콜레스테롤의 생합성 저해 뿐 아니라 mevalonate로부터 생성되어지는 각종 필수생체분자들과 심장기능에 필수적인 Ubiquinone 생성의 저해, 조효소생성 (coenzyme Q) 및 glycoprotein (dolichol)의 전구체 고갈, 세포분열과 증식에 필요한 tRNA의 생성 등을 동

HMG-CoA reductase의 저해제인 statin 계열의 약물은 지금까지 효소저해기전에 근거하여 상품화된 고지혈증치료제이나, 콜레스테롤 생합성 총 32개 반응 중에서 초기 4번째 반응(HMG-CoA→Mevalonate)을 차단하기 때문에 콜레스테롤의 생합성 저해 뿐 아니라 mevalonate로부터 생성되어지는 각종 필수생체분자들과 심장기능에 필수적인 Ubiquinone 생성의 저해, 조효소생성 (coenzyme Q) 및 glycoprotein (dolichol)의 전구체 고갈, 세포분열과 증식에 필요한 tRNA의 생성 등을 동시에 차단하므로 여러가지 심각한 부작용이 속속 보고된 바 있다.
이런 문제를 해결하기 위하여 본 연구에서는 statin 계열의 공통적인 심각한 side effect(근무력증, 심장근육조절 ubiquinone Q 감소, 암유발, 백내장 유발, 탈모 및 생체 유용물질 생성감소 등)에 대한 근본적인 문제를 해결할 수 있는 비 statin 계열의 약제로서 후반부 단계의 콜레스테롤 생합성을 저해하는 새로운 작용기전의 고지혈증치료제 전임상 물질(HWY250Dj)을 개발하였다.
본 연구에서는 지난 1년 7개월의 연구를 통하여 전임상 물질을 선정하고, 전임상 후보물질에 대한 합성공정 개발, 유도체 합성, 합성공정 개선 및 최적화 연구, HPLC를 통한 정량분석 방법 개발, 안전성시험, 흡수·대사 Profile 시험, 작용기전연구 및 생리·생화학적 연구 및 경구용 제제개발 연구를 수행하였다. 전임상 시험은 영국 Huntingdon Life Science사에서 현재 마지막 단계인 반복투여 독성시험을 수행하고 있다.
대부분의 시장(85% 이상 점유)을 점유하고 있는 Statin 계 약물이외에는 새로운 약제의 개발이 이루어지고 있지 않고 상황에서 본 연구에서 개발하고 있는 전임상물질은 새로운 작용기작을 갖는 고지혈증치료제로 지속적인 후속연구(임상 1,2상)를 수행하면 한국에서 개발한 최초의 고지혈증치료제로서 국제 라이센성 또는 세계시장에 진출하여 10억불 이상의 시장점유가 가능한 품목으로 개발이 가능할 것으로 사료된다.

Abstract ▼

It has been well documented that an elevated serum cholesterol level is a major risk factor for the pathogenesis of atherosclerosis and coronary heart disease. Despite of its wide prescription as a cholesterol-lowering drug, the HMG-CoA reductase inhibitor has been known to cause many adverse side e

It has been well documented that an elevated serum cholesterol level is a major risk factor for the pathogenesis of atherosclerosis and coronary heart disease. Despite of its wide prescription as a cholesterol-lowering drug, the HMG-CoA reductase inhibitor has been known to cause many adverse side effects. Furthermore, blockade of early pathway enzymes (e.g., HMG-CoA reductase) might be undesirable because it may deplete several important isoprenoid intermediates including ubiquinone, isoprenylated factors, and dolichol. Therefore, it would be desirable to find the drugs for new target enzyme that has no link to branch points in cholesterol pathway, low toxicity and direct suppression of cholesterol biosynthesis in mammalian liver.
The sterol 14-reductase, which is involved in the distal pathway of cholesterol biosynthesis, specifically in the step of lanosterol→cholesterol, has been regarded as one of the major targets for developing cholesterol-lowering agent at Hanwha. We have isolated and identified a lead compound, which exhibits a potent antihypercholesterolemic activity from the Korean traditional herb medicines. With the results of structure-activity relationship studies and synthetic efforts we have been able to develop novel preclinical candidate, HWY250Dj. This compounds is shown to be very effective in suppressing total cholesterol level, LDL-cholesterol and triglyceride compared with lovastatin. Moreover, these compounds do not show inhibitory activity against other related enzymes such as 7α-hydroxylase, 5α-steroid reductase, HMG-CoA reductase, squalene synthase and other late stage enzymes.
During a research period of '98. 10~'2000. 4, a series of studies such as pharmacological action mechanism, relative efficacy tests, a variety of physiological reactions in cells, synthetic process development and multi-gram scale synthesis of preclinical candidate, toxicologies, preliminary ADME, preformulation development, and preclinical test.
The new cholesterol lowering compounds, HWY250Dj has potent activity, high selectivity and specificity to the mammalian hepatic cells by inhibiting the sterol 14-reductase. Thus, based on these results commercial development of these compounds for the orally effective novel lipid-lowering drugs is potentially high in the near future.

목차 Contents

• 표지 ... 1
• 제출문 ... 3
• 목 차 ... 4
• 연구개발사업 최종보고서 요약문 ... 5
• Project Summery ... 6
• 총괄연구개발과제 연구결과 ... 7
• 1. 총괄연구개발과제의 최종 연구개발 목표 ... 7
• 2. 총괄연구개발과제의 최종 연구개발 내용 및 결과 ... 12
• 3. 총괄연구개발과제의 연구결과 고찰 및 결론 ... 12
• 4. 총괄연구개발과제의 연구성과 및 목표달성도 ... 13
• 5. 총괄연구개발과제의 활용계획 ... 16
• 6. 첨부서류 ... 17
• 제 1 세부연구개발과제 연구결과 ... 18
• 1. 제 1 세부연구개발과제의 최종 연구개발 목표 ... 20
• 2. 제 1 세부연구개발과제의 연구대상 및 방법 ... 20
• 3. 제 1 세부연구개발과제의 최종 연구개발결과 ... 21
• 4. 제 1 세부연구개발과제의 연구결과 고찰 및 결론 ... 27
• 5. 제 1 세부연구개발과제의 연구성과 및 목표달성도 ... 29
• 6. 제 1 세부연구개발과제의 활용계획 ... 31
• 7. 참고문헌 ... 32
• 제 2 세부연구개발과제 연구결과 ... 36
• 1. 제 2 세부연구개발과제의 최종 연구개발 목표 ... 38
• 2. 제 2 세부연구개발과제의 연구대상 및 방법 ... 38
• 3. 제 2 세부연구개발과제의 최종 연구개발결과 ... 39
• 4. 제 2 세부연구개발과제의 연구결과 고찰 및 결론 ... 39
• 5. 제 2 세부연구개발과제의 연구성과 및 목표달성도 ... 41
• 6. 제 2 세부연구개발과제의 활용계획 ... 42
• 7. 참고문헌 ... 42
• 끝페이지 ... 43