초록 ▼

1차년도: 췌장암 in vitro 와 in vivo에서 PI3kinase 저해제 (HSW-104)의 암세포 증식 억제 효과 연구
1) PI3kinase 효소: 신규물질 HS-104의 PI3K activity를 측정한 결과 다른 PI3K저해 제 Wortmannin와 LY294002에 비해 HS-104는 저농도에서부터 PI3K 활성을 저해함으로써 강력한 PI3K inhibitor로써 작용하는 것을 확인함.
2) 세포사멸 효과확인:HS-104는 미토콘드리아 potential을 증가시키고 SubG1을 증가시키면서 세포사멸을 유도

1차년도: 췌장암 in vitro 와 in vivo에서 PI3kinase 저해제 (HSW-104)의 암세포 증식 억제 효과 연구
1) PI3kinase 효소: 신규물질 HS-104의 PI3K activity를 측정한 결과 다른 PI3K저해 제 Wortmannin와 LY294002에 비해 HS-104는 저농도에서부터 PI3K 활성을 저해함으로써 강력한 PI3K inhibitor로써 작용하는 것을 확인함.
2) 세포사멸 효과확인:HS-104는 미토콘드리아 potential을 증가시키고 SubG1을 증가시키면서 세포사멸을 유도함.
3)혈관신생 억제확인: HS-104는 HUVECs세포의 tube formation과 migration을 억제하고 HIF-1a, VEGF의 생성과 발현을 감소시킴.
4)암세포 증식 억제확인:in vitro와 in vivo에서 HS-104는 PI3K/Akt/mTOR를 통해 암세포 증식을 억제하는 것으로 확인.
5) in vivo xenograft 모델에서 PI3kinase 저해제 HSW-104의 항암효과 확인: HS-104는 종양크기와 무게를 유의적으로 감소시켰으며 H&E염색을 통해 세포의 세포괴사와 세포사멸을 확인함으로써 강력한 항암효과를 보여줌.
2차년도: 약물내성획득 과정 중에 PI3kinase 저해제 (HSW-104)가 미치는 영향 연구
1) 항암제 (Gemcitabine) 내성 세포에서 PI3kinase 저해제 (HSW-104)의 항암효과: 항암제 (Gemcitabine) 내성 세포에서 Gemcitabine과 HSW-104를 combinantion 했을 때 mitocondria potenial을 증가시켜 Bcl-2, Bax, caspase등의 세포사멸 인자들을 변화시킴으로써 세포사멸을 증가시킴.
2) 항암제 (Gemcitabine) 내성 세포 mouse 암모델에서 PI3kinase 저해제 (HSW-104)의 항암효과 및 Ras/Raf/MeK pathway와 PI3K/Akt/mTOR pathway의 cross talk 확인; gemcitabine 내성을 가진 췌장암 종양모델에서 gemcitabine 와 HS-104를 한달동안 함께 처치했을 때 종양의 크기는 단독으로 처치했을 때 보다 췌장의 종양성장이 유의적으로 억제되었으며 세포사멸에 관련된 인자들을 증가시키고 혈관 신생인자들은 감소시켜 강력한 항암효과를 보여줌.

Abstract ▼

3. Result
1th: Anti-cancer effect of HS-104 in in vitro andin vivo
PI3kinase activity: HS-104 demonstrated highly potent inhibitory activity against PI3K at both low and high doses. Apoptosis effect of HS-104: Apoptosis resulting from the treatment of HS-104 was accompanied by increased SubG1

3. Result
1th: Anti-cancer effect of HS-104 in in vitro andin vivo
PI3kinase activity: HS-104 demonstrated highly potent inhibitory activity against PI3K at both low and high doses. Apoptosis effect of HS-104: Apoptosis resulting from the treatment of HS-104 was accompanied by increased SubG1 population and obviously induced mitoconddria potenical.
Anti-angiogenesis effect by HS-104: HS-104 decreased the expression of HIF-1and VEGF. HS-104 suppressed tube formation of VEGF-induced human umbilical vein endothelial cells and the new blood vessel in arotic ring sprouting assay.
Signal pathway of HS-104 in pancreatic cancer: We observed that HS-104 effectively suppressed the phosphorylation level of AKT and its downstream factor mTOR, and p70S6K in pancreatic cancer cells in in vitro and in vivo Anti-cancer effect of HS-104 in vivo models: HS-104 treatment significantly showed inhibition of tumor growth and tumor weight, as compared with control.
2th: Anti-cancer effect of gemcitabine and HS-104 in in vitro and in vivo drug reisistance.
Co-treatment of gemcitaibine and HS-104 increased levels of cleaved caspase-3 and Bax in drug (gemcitabine) resistance PANC-1 cells compared to treatment with either drug alone and induced mitocondria potential and the release of mitochondria cytochrome c into the cytosol. Anti-angiogenic effect of co-treatment of gemcitaibine and HS-104 was identified by inhibition of blood vessel formation in a Matrigel plug assay in mice.
In the tumor model, combination treatment of gemcitaibine and HS-104 significantly delayed tumor growth and suppressed angiogenesis and increased apoptosis in tumor tissue. In addition, combined treatment with gemcitaibine and HS-104 showed synergistic anti-cancer effect on drug resistance pancreatic cancer cells, indicating that simultaneously targeting the RAF/MEK and PI3K/AKT pathways can induce a synergistic inhibitory effect on pancreatic cancers in which both pathways are activated.
to overcome drug (gemcitabine) resistance

목차 Contents

• 표지 ... 1
• 제출문 ... 2
• 보고서 요약서 ... 3
• 요약문 ... 4
• SUMMARY ... 5
• 총괄연구개발과제의 연구성과 실적 및 향후 계획 ... 6
• 참여연구원 현황표 ... 8
• II. 총괄연구과제 연구결과 ... 11
• 1. 연구개발과제의 배경 및 필요성 ... 12
• 2. 국내외 기술개발 현황 ... 16
• 3. 연구개발과제의 추진체계 ... 17
• 4. 연구개발의 주요 성과 내용 ... 19
• 5. 목표달성도 및 관련분야 기여도 ... 31
• 6. 향후 연구성과 추진 계획 ... 32
• 7. 연구개발결과의 파급효과 ... 32
• 8. 연구개발결과의 활용계획 ... 34
• 9. 연구개발과정에서 수집한 해외과학기술정보 ... 34
• 10. 참고문헌 ... 36
• IV. 첨부서류 ... 38
• 실적증빙자료 및 첨부서류 목차 ... 39
• 2. 실적 증빙자료 ... 40
• 끝페이지 ... 47