초록 ▼

인체를 구성하는 뼈는 신체지지의 골격을 제공하고, 각종 면역세포의 발달과 성숙의 장소를 제공하며 Ca++과 같은 무기질의 저장소 역할을 하는 중추적 기관이다. 노화 및 염증반응에 수반하는 골손실은 류마티스 관절염, 치주염, 골다공증 등을 유발하여 이들 질환은 고령화 사회에 있어서 노인질환의 최대 이슈로 대두되고 있다.
골 대사에서 중추적인 역할을 하고 있는 파골세포는 골의 기질 성분을 용해시켜 칼슘염과 인산염을 유리시키는 골흡수 분해를 담당함으로써 골의 농도를 유지시키는 기능을 수행한다. 파골세포는 분화, 융합, 골흡수의 3가

인체를 구성하는 뼈는 신체지지의 골격을 제공하고, 각종 면역세포의 발달과 성숙의 장소를 제공하며 Ca++과 같은 무기질의 저장소 역할을 하는 중추적 기관이다. 노화 및 염증반응에 수반하는 골손실은 류마티스 관절염, 치주염, 골다공증 등을 유발하여 이들 질환은 고령화 사회에 있어서 노인질환의 최대 이슈로 대두되고 있다.
골 대사에서 중추적인 역할을 하고 있는 파골세포는 골의 기질 성분을 용해시켜 칼슘염과 인산염을 유리시키는 골흡수 분해를 담당함으로써 골의 농도를 유지시키는 기능을 수행한다. 파골세포는 분화, 융합, 골흡수의 3가지 단계를 거치며, 파골세포의 이상 활성화는 골손실을 초래하게 된다.
파골세포의 중요한 조절분자로 Toll Like Receptor (TLR)를 들 수 있다. TLR은 주로 대식세포, 수지상세포 등의 면역계 세포에 발현되는 막단백질 수용체로, 특히 세균 LPS에 의한 TLR4의 활성화는 체내골 항상성 유지의 중요한 조절자로 알려져 있다. 그러나 파골세포 조절에 관여하는 TLR의 작용 기전은 아직 명확히 밝혀지지 않았다. 따라서 본 연구자는 TLR4에 의한 파골세포 조절의 분자적 기작을 밝힘으로써, 파골세포의 분화와 활성을 이해하고 나아가 골 대사의 기작을 이해하고자 하였다.
본 연구를 통해 TLR4는 활성산소종 (ROS)를 통해 Stat3의 활성화를 유도하며, 이는 파골세포의 분화와 밀접하게 연관되어 있음이 밝혀졌다. 특히 TLR4에 의한 Stat3의 활성화는 IL-1β, IL-6 및 Nitric oxide (NO)의 생성을 매개하여 파골세포 후기 분화를 조절하는 것으로 확인되었다. 마지막으로 항산화 효소인 PrXII 결손 마우스를 이용한 실험에서 PrXII 결손시 TLR4에 의한 ROS-Stat3 활성화 증가로 인해 파골세포 분화가 촉진되었고, 이와 일치하게 PrXII 결손 마우스에 LPS 투여시 in vivo 상에서 파골세포가 증가함을 확인하였다. 이상의 결과로부터 TLR4는 ROS-Stat3 활성화를 통해 IL-1β, IL-6 및 NO의 생성을 조절함으로써 파골세포 분화에 관여하며, 항산화효소 PrXII는 파골세포 조절에 대한 TLR4 기능에 억제적으로 작용함을 알 수 있다.
본 연구를 통해 골 질환 치료제 개발을 위한 분자적 기전이 확립되었으며, 이는 향후 골손실 치료제 개발의 임상 연구에 기여할 것으로 기대된다

Abstract ▼

Osteoclasts are multinucleated giant cells that differentiate from hematopoietic cells of the myeloid lineage. Mature osteoclasts effectively resorb bone and thus are directly responsible for physiological bone resorption and pathological bone destruction.
TLRs are the best characterized "pattern

Osteoclasts are multinucleated giant cells that differentiate from hematopoietic cells of the myeloid lineage. Mature osteoclasts effectively resorb bone and thus are directly responsible for physiological bone resorption and pathological bone destruction.
TLRs are the best characterized "pattern recognition receptors" that recognize conserved microbial molecules and mediate immune and inflammatory cellular responses to infection and microbial products. TLRs can be grouped according to the types of ligands they recognize; Bacterial LPS is recognized by TLR4. Viral or bacterial nucleic acids are recognized by TLR3, and TLR7. TLR4 is expressed in bone cells, and their activation affects osteoclast differentiation and activity in a complex manner. Since the precise role and underlying mechanisms of TLRs in osteoclast still remains unknown, it limits the development of therapeutic option to protect bone loss by using TLR4 signaling. Thus we investigated the functional role of TLR4 and the molecular mechanism by which TLR4 exerts a homeostatic effect on osteoclast.
When we examined the involvement of ROS on TLR4-induced osteoclast formation using NAC, it prevented osteoclast formation. Interestingly, activation of signal transducer and activator of transcription 3 (STAT3) was promoted in TLR4-induced osteoclastogenesis and NAC inhibited STAT3 activation. These results indicated that STAT3 involved in TLR4-induced osteoclast formation. Indeed, inhibition of STAT3 blocked osteoclast formation. Also, inflammatory cytokine interleukin-1b (IL-1β) and interleukin-6 (IL-6) production was regulated by STAT3 during TLR4-induced osteoclastogenesis. These results showed that TLR4-stimulated ROS signaling controls STAT3-cytokine pathway during osteoclastogenesis. PrxII is a member of antioxidant enzyme family and plays a protective role against oxidative damage caused by ROS. In the study using PrxII-/- cells, osteoclast formation was significantly enhanced. Furthermore, STAT3 activation and accompanying IL-1β and IL-6 production was also increased in PrxII-/- cells. These results showed that PrxII modulates TLR4-stimulated ROS signaling via STAT3-cytokine pathway during osteoclastogenesis. Consistent with the in vitro result, PrxII-deficient mice showed increased LPS-challenged osteoclast formation. Taken together, TLR4 regulates osteoclast formation via ROS-Stat3 signaling pathways, whereas PrxII negatively regulates it.

목차 Contents

• 제 출 문 ... 1
• 작성양식 3 연구결과요약문(국문) ... 2
• 작성양식 3 연구결과요약문(영문) ... 3
• 목차 ... 4
• Ⅰ. 서 론 ... 5
• 1. 연구의 배경 ... 5
• 2. 연구의 중요성 및 목적 ... 5
• Ⅱ. 본 론 ... 5
• 1. 연구내용 ... 5
• 2. 연구 방법 ... 6
• 3. 연구결과 ... 7
• 4. 고찰 ... 11
• 끝페이지 ... 11