초록 ▼

본 연구진은 3년간의 연구 기간 동안 총 161명의 주의력결핍과잉행동장애(ADHD) 환아와 부모 트리오를 모집하여 신경 심리 검사, 뇌영상 검사, 유전자 검사 및 환경독소 검사를 완료하였음. 이 중에서 14명은 2년째에 3차 brain MRI 촬영하였고, 107명은 brain MRI 촬영 예정으로 3년간의 종적 연구를 완료하였음.
유전자 다형성 연관 연구: 환자-대조군 유전자 연관분석상 DRD2(도파민 수용체 제2형 유전자)의 경우 환자군에서 A2 allele의 선택적 전달이 관찰됨. DRD5(도파민 수용체 제5형 유전자)의

본 연구진은 3년간의 연구 기간 동안 총 161명의 주의력결핍과잉행동장애(ADHD) 환아와 부모 트리오를 모집하여 신경 심리 검사, 뇌영상 검사, 유전자 검사 및 환경독소 검사를 완료하였음. 이 중에서 14명은 2년째에 3차 brain MRI 촬영하였고, 107명은 brain MRI 촬영 예정으로 3년간의 종적 연구를 완료하였음.
유전자 다형성 연관 연구: 환자-대조군 유전자 연관분석상 DRD2(도파민 수용체 제2형 유전자)의 경우 환자군에서 A2 allele의 선택적 전달이 관찰됨. DRD5(도파민 수용체 제5형 유전자)의 경우 대립유전자의 크기가 146bp 이상인 경우(long allele)와 이보다 작은 경우(short allele)로 나누어 유전자형 및 대립유전자 분포를 비교하였을 때, 환자군에서 short allele의 선택적 전달이 관찰되었고, 대조군에 비해 환자군에서 유의하게 높은 genotype S/S(short/short) 빈도를 보였음. DAT1-VNTR(도파민 전달체 제1형 유전자)의 경우 9-repeat allele의 빈도가 환자군 및 부모군에서 대조군에 비해 유의하게 높은 빈도로 나타남. TDT 분석에서 GRM7 rs3792452에서 환자군에서 G allele의 선택적 전달이 관찰됨. 환자-부모군의 가족 기반 연관 분석에서는 ADRA2A(알파 아드레날린 2A 수용체 유전자)의 DraI의 다형성에 대한 TDT 분석과 HHRR 분석에서 C allele의 선택적인 전달이 관찰됨. SNAP-25 관련 14개의 SNP를 분석하였을 때 intron 3의 SNP rs6018461와 intron 4의 SNP rs362990의 A allele이 ADHD와 유의미한 연관성을 보였음.
기능적 유전체 연구: 연관된 SNAP-25의 유전자 다형성에 대해, Human post-mortem brain sample을 이용하여 DNA와 RNA를 추출하고 qPCR를 실시하였음. 이를 통해 SNAP-25의 SNP rs362990와 rs6018461의 A allele을 지닌 개체에서 SNAP-25의 뇌 조직내에서의 발현이 저하되었음을 발견하였음.
환경독성학 연구: ADHD 남자 아동과, 기존에 모집된 건강 대조군 남자 아동과 병원 비내원 ADHD 아동간의 체내 phthalate 대사물인 MEHP, MEOHP, MBP 농도를 비교한 결과, ADHD 아동에서 대조군에 비해 phthalate 대사물 농도가 유의하게 높았으며, MEOHP의 경우 병원 내원 ADHD 에서 비내원 ADHD보다 더 높은 농도를 보였음. 또한 combined/hyperactive–impulsive type에서 inattentive type에 비해 체내 phthalate 농도가 높았으며, 반항성, 공격성 등 외현화 증상 및 오경보오류, 반응시간변이 등과 체내 phthalate 농도 간에 유의한 양의 상관관계가 있었음.
유전-뇌영상 연구: DA system(도파민계) 유전형에 따른 VBM 및 DTI 차이를 분석하였고, VBM에서 DRD4/4 유전형이 있는 환자들과 없는 환자들을 비교하였을 때 left precuneus 영역에서 차이가 발견되었음. DTI를 이용하여 FA값을 비교하였을 때, left thalamic white matter의 경우에는 DRD4/4 유전형이 있는 환자들에서 FA가 감소한 영역이고, right anterior corona radiata, body of corpus callosum, left superior longitudinal fasciculus, left inferior longitudinal fasciculus, right thalamic white matter, left putmen은 모두 DRD4/4 유전형이 있는 환자들에서 FA값이 증가한 영역임.
ADHD 환자군에서 norepinephrine 유전형에 따른 DTI 차이를 분석한 결과, ADRA2A DraI polymorphism T allele 을 보유한 ADHD 아동은 T allele을 보유하지 않은 아동에 비해 rt middle frontal cortex에서 감소된 FA 값을 보였고, MspI polymorphism C allele을 보유한 ADHD 아동은 C allele을 보유하지 않은 아동에 비해 rt postcentral gyrus에서 감소된 FA 값을 보였음.
치료반응과 연관된 유전 연구: ADHD 환아의 NTF3 genotype에 따른 약물부작용 발생 빈도를 분석한 결과, NTF3 rs6332 A/A genotype을 가진 경우 G/A나 G/G genotype을 가진 경우에 비해 emotional adverse effect의 발생 빈도가 높았음. Norepinephrine transporter SLC6A2의 G1287A G/G genotype을 가진 경우 G/A 또는 A/A genotype을 가진 경우에 비해 약물 복용 후 누락오류점수의 감소가 컸으며, SLC6A2의 A-3071T의 T allele 을 가진 경우 A/A genotype을 가진 경우에 비해 약물복용 후 오경보 오류 점수의 감소가 컸음. ADRA2A gene의 DraI polymorphism에서 T/T나 T/G genotype을 가진 겨우 G/G genotype에 비해서 baseline response time variability가 증가하였고, 약물 후에는 G/G나 T/G genotype인 경우 G/G genotype에 비해서 response time variability가 증가하였다.
유전-환경 상호작용 연구: COMT(catechol-o-methyltransferase) Val/Val genotype을 가진 ADHD 환아군에서, 과거에 외상에 노출된 경험이 있을 경우 그렇지 않은 경우보다 오경보오류가 유의미하게 증가하였고, 이러한 연관성은 다른 유전자형에서 관찰되지 않았음.
위와 같은 연구 결과를 통해 ADHD의 유전적 위험요인-환경적 위험요인-뇌영상/신경심리적 내적표현형-약물 치료반응들의 상호 관계에 대한 분석을 통하여 ADHD의 병태생리에 대한 이해가 깊어짐.