초록 ▼

연구의 목적 및 내용
최근 암 발생 및 전이 과정에서 그 중요성이 부각되고 있는 염증 반응에 대한 연구를 진행하고자 한다. 본 연구진에서는 강력한 암 억제 유전자인 p53과 Rb/E2F의 표적유전자이며 autophagy 과정의 주요 조절인자인 EI24를 동정하였고, 다양한 세포주와 마우스 모델을 이용하여 EI24의 염증 반응 조절에 의한 암 발생과 전이에 대한 역할을 규명하고자 한다.

연구결과
다양한 암 환자 조직에서 mRNA를 추출하여 EI24의 mRNA 변화를 비교, 관찰함으로써 암 발생과정에서 EI24의

연구의 목적 및 내용
최근 암 발생 및 전이 과정에서 그 중요성이 부각되고 있는 염증 반응에 대한 연구를 진행하고자 한다. 본 연구진에서는 강력한 암 억제 유전자인 p53과 Rb/E2F의 표적유전자이며 autophagy 과정의 주요 조절인자인 EI24를 동정하였고, 다양한 세포주와 마우스 모델을 이용하여 EI24의 염증 반응 조절에 의한 암 발생과 전이에 대한 역할을 규명하고자 한다.

연구결과
다양한 암 환자 조직에서 mRNA를 추출하여 EI24의 mRNA 변화를 비교, 관찰함으로써 암 발생과정에서 EI24의 역할을 유추해 보았다. 또한 in silico 분석 기법을 통하여 기존의 연구와 본 연구진의 분석 결과를 비교, 분석함으로써 각 장기에서 EI24의 역할을 규명하였고, 실제 마우스 모델을 이용하여 암 발생 및 억제 과정을 증명하였다. 본 연구는 비단 암 발생이나 억제 과정에 국한되지 않고, 더 나아가 암 발생 및 전이 과정에서의 전반적인 EI24의 역할을 규명하였다. EI24는 TNF alpha 신호 전달 과정의 중요조절체인 complex I의 구성 물질인 TRAF2/5와 직접 결합하여 분해함으로써 신호 전달을 억제하는 것을 증명하였으며, 이로 인해 염증 반응을 일으키는 중요 신호 전달 물질인 NF-kB의 활성을 억제하여 epithelial to mesenchymal transition (EMT) 및 암의 전이를 촉진하는 염증성 사이토카인들의 분비를 억제하는 것을 증명하였다. EI24의 발현 저하는 EMT로 수반되는 여러 암 전이 관련 현상을 조절하는 것을 관찰하였는데, 암의 운동성, 침윤력 등 암 전이 전반에 걸친 여러 작용들을 동시에 조절함을 증명하였다. 본 연구진은 세포에서의 연구를 마우스 모델을 이용한 생체 모델, 환자에서 기인한 샘플을 이용하여 모두 관찰하였으며, 결국 EI24는 염증 반응을 수반하는 암 전이 과정을 강력하게 억제함을 증명하였다. 나아가 본연구진은 EI24가 RING domain에 특이적으로 결합함을 관찰하였고, EI24가 autophagy과정의 주요 조절인자임에 착안하여 RING-domain E3 ligase들을 selective autophagy 기작으로 조절함을 증명하였다. 현재 암 발생의 가장 중요한 신호전달 체계의 하나인 p53-H(M)DM2 axis의 연구를 진행 중에 있다.

연구결과의 활용계획
본 연구를 통해 관찰된 EI24에 의한 염증 반응 조절, 암 발생 및 전이 조절 등에 대한 심층 연구를 진행할 예정이며, 나아가 유사한 기능을 가지는 유전자들과의 관계 규명을 통해 염증 반응과 암 생물학 관련 분야에 전반적인 연구가 가능할 것으로 기대된다. 나아가 RING-domain을 가지고 있는 E3 ligase들의 연구를 통해 기존의 E3 ligase들에 의한 proteasome 기반 단백질 분해 기작과, EI24에 의한 autophagy 연구 간의 상호 기작 연구를 진행할 예정이다. 후속연구를 수행함으로써 향후 면역작용과 암발생 및 전이 과정의 상세히 이해하여 세계적 수준의 논문 발표나 특허 획득이라는 성과를 얻을 수 있을 것이며, 이는 전반적인 국내 과학계의 역량 향상과 국제적 인지도 향상 및 암 치료에 기여할 것이다. 나아가 GEM의 생산 및 관리에 필요한 전문기술요원과 GEM 모델의 표현형을 연구하는데 경험이 있는 연구원 및 대학원생들 등, 상당수의 전문기술인력과 전문연구인력이 양성될 것으로 사료된다.

Abstract ▼

Purpose&contents
Recent studies have demonstrated the close association between cancer and inflammation. However, the identification and functional characterization of the genes regulating these critical factors are still elusive. The current study aims to identify the role of Ei24 in tumorigenes

Purpose&contents
Recent studies have demonstrated the close association between cancer and inflammation. However, the identification and functional characterization of the genes regulating these critical factors are still elusive. The current study aims to identify the role of Ei24 in tumorigenesis, tumor development, and autophagy, and to obtain valuable information for the prevention, diagnosis, and treatment of cancer patients. This study has elucidated that Ei24 is not only p53 but also E2F1 target gene, that Ei24 is involved in the selective autophagy of RING-domain E3 ligases and demonstrated that EI24 suppresses inflammation induced metastasis using cell lines, mouse models, and human samples.

Result
To evaluate the therapeutic potential of Ei24 in humans, we also examined the mRNA levels to determine the expression pattern of Ei24 in several human cancer samples to better understand the relevance of Ei24 in several types of cancers and its potential oncogenic or tumor suppressive roles. Detailed study revealed that EI24 has a multifaceted role against tumor progression that is regulated by both EMT and inflammation. EI24 attenuated NF-κ B activity by binding to the TNF alpha Complex I component TRAF2/5 and inducing its lysosome-dependent degradation, leading to transcriptional alterations of EMT- and inflammation-related genes through the activation of p65. Analysis of clinical samples demonstrated that reduced EI24 expression and copy number was positively correlated with tumor malignancy and poor prognosis. Besides RING-domain dependent degradation of TRAF2/5, EI24-mediated autophagy also selectively degraded other RING-domain E3 ligases. Currently, we are generalizing the selective autophagy of RING-domain E3 ligases by EI24 and the potential role of EI24 in the regulation of p53-H(M)DM2 axis in tumorigenesis.

Expected Contribution
Our study will contribute to the understanding about the role of in Ei24 in the regulation of inflammation-mediated modulation of tumorigenesis and metastasis. Furthermore, our finding that autophagy gene Ei24 can regulate the RING-domain E3 ligases will generate the paradigm shift regarding the autophagy regulation of the proteasome system. Our studies will contribute to the development of core technologies for the prevention, diagnosis, and treatment of cancer and increase the potential of the bio-medical research in Korea through publishing meaningful papers on high-profile journals and obtaining patents. Furthermore, we have trained the graduate students that are experts for generating and managing novel GEM models and can efficiently conduct cancer research anywhere in the world.