초록 ▼

본 연구는 최근 새로운 신약으로 제안되고 암 억제에 효능을 인정받고 주목받고 있는 스테이플 펩타이드에 관해 세계 최초로 이론적이고 체계적으로 화학적, 생명과학적 특성과 열역학적 거동을 규명하고 제안함으로써 암과 관련한 전사조절 단백질의 억제 및 조절에 적용하여 새로운 개념의 신약 개발에 이바지하는 성과를 낳았다. 또한 본 연구에서 디자인되고 완성된 free energy function은 기존에 free energy를 계산하는데 제약이 되어왔던 sampling과 solvation의 문제를 극복하는 새로운 이론으로 독자적인 원천아이디어

본 연구는 최근 새로운 신약으로 제안되고 암 억제에 효능을 인정받고 주목받고 있는 스테이플 펩타이드에 관해 세계 최초로 이론적이고 체계적으로 화학적, 생명과학적 특성과 열역학적 거동을 규명하고 제안함으로써 암과 관련한 전사조절 단백질의 억제 및 조절에 적용하여 새로운 개념의 신약 개발에 이바지하는 성과를 낳았다. 또한 본 연구에서 디자인되고 완성된 free energy function은 기존에 free energy를 계산하는데 제약이 되어왔던 sampling과 solvation의 문제를 극복하는 새로운 이론으로 독자적인 원천아이디어가 되었다. 이렇게 디자인 된 free energy function은 펩타이드, 단백질 연구뿐만 아니라 protein folding 연구, protein misfolding and aggregation 연구, 또한 protein aggregation에 의해 발병되는 Alzheimer's, Parkinson's, Prion 질병과 같은 단백질 응집 질병의 연구에 단백질의 열역학적, 동역학적 거동을 규명할 수 있게 함으로써 질병관련 단백질의 구조 및 거동을 이론적으로 규명하는 데에 매우 중요한 기반을 제공하였다.
1차 년도 연구에서는 natural amino acid 와 non-natural amino acid를 동시에 가지고 있는 stapled 펩타이드의 conformational entropy를 기술할 수 있는 이론을 정립하였다. 이것은 entropy가 free energy의 온도의 미분 값이라는 것에 착안하여 기술한 free energy로부터 entropy를 정확하게 구현해 낼 수 있는 이론을 개발한 것이다. 또한 펩타이드와 단백질 간의 상호작용에 대한 열역학적 거동을 정량적으로 규명하기 위해서 단백질 또는 펩타이드의 free energy landscape을 계산하였다. 기존 연구자들의 이론적 한계를 극복하여 통계역학 방법인 integral equation theory 방법을 분자동역학 방법과 접목하여 free energy를 계산하는 새로운 이론적 체계를 정립하였다.
2차 년도에는 여러 가지 종류의 non-natural amino acid와 펩타이드의 전하, 소수성 정도가 helix stabilization에 미치는 화학적 영향을 알아보기 위해 여러 가지 길이와 전하를 가지는 stapled 펩타이드에 대해 분자동역학 모의실험을 수행하고 그 궤적을 분석하여 열역학적 거동을 규명하였다. 이 때 모의실험 온도는 실험이 수행된 실온 (298K)의 온도에서 모의실험을 실시하였고, 이러한 전체적인 과정을 역장(forcefield)을 바꾸어가며 반복적으로 다시 얻고 그 결과도 함께 비교 분석했다. 각각 얻어진 궤적에 대해서는 다음에 제시한 여러 가지 분석방법들을 적용하여 체계적으로 분석했다.
3차 년도에는 다양한 stapled 펩타이드와 세포 내의 전사조절 단백질들 간의 상호작용을 생물학적으로 규명하기 위하여 여러 가지 다양한 staple과 stitch (두개의 staple이 연속적으로 이어짐)가 화학적으로 기능적으로 어떤 역할을 하는지를 규명하였다. 세포 내에 여러 가지 signaling pathway와 관련하여 많은 전사조절 단백질들이 밝혀져 있는데, 대부분은 세포 내부에 존재하고 소수성 pocket을 가지고 있지 않기 때문에 기존의 방법으로는 이 전사조절 단백질의 활성을 저해하는 데에 매우 어려움이 있었다. 이에 이러한 세포내 전사조절 단백질과 잘 결합하고 상호작용 할 수 있는 stapled and stitched 펩타이드를 기존에 개발한 binding free energy function을 가지고 제안하였다. 우선 이 전사조절 단백질과 stapled 펩타이드와 binding하는 역동적인 구조를 sampling하기 위해 분자동역학 모의실험을 수행한 후, clustering analysis 로부터 최적의 구조를 구현해 냈다. 이 protein-peptide complex에 대해 binding에 의해 수반되는 binding free energy를 계산하였다. 이러한 작업을 주요한 전사조절 단백질인 Myc, Ras 등의 표적 단백질과 스테이플 펩타이드 에 대해 수행하여 전사조절 단백질과 상호작용하는 펩타이드간의 free energy correlation map을 완성하였다. 이것으로부터 Myc, Ras, AP-1 등과 같은 암에서 중요한 역할을 하는 전사조절 단백질인 transcription factor 들과 결합할 수 있는 새로운 펩타이드를 디자인하고 개발하는 데에 매우 중요한 기반을 제공하였다.