초록 ▼

단백질은 다른 생체 분자들과 상호작용함으로써 주어진 기능을 수행하며, 그 중 가장 중요한 상호작용 중의 하나가 다른 단백질들과의 상호작용이다. 따라서 단백질 상호작용에 대한 계산을 통해 단백질의 상호작용과 기능을 원자 수준에서 설명하고 예측하며, 단백질 기능 조절 약물 개발에도 도움을 줄 수있다. X선 결정학나 NMR과 같은 실험적인 방법으로 단백질의 구조를 결정하는 방법도 있으나 이러한 방법들은 약한 상호작용을 하는 단백질 복합체의 경우 실험이 용이하지 않고, 계산 방법에 비해 시간과 비용이 훨씬 많이 필요하다는 큰 제약이 있다.

단백질은 다른 생체 분자들과 상호작용함으로써 주어진 기능을 수행하며, 그 중 가장 중요한 상호작용 중의 하나가 다른 단백질들과의 상호작용이다. 따라서 단백질 상호작용에 대한 계산을 통해 단백질의 상호작용과 기능을 원자 수준에서 설명하고 예측하며, 단백질 기능 조절 약물 개발에도 도움을 줄 수있다. X선 결정학나 NMR과 같은 실험적인 방법으로 단백질의 구조를 결정하는 방법도 있으나 이러한 방법들은 약한 상호작용을 하는 단백질 복합체의 경우 실험이 용이하지 않고, 계산 방법에 비해 시간과 비용이 훨씬 많이 필요하다는 큰 제약이 있다. 컴퓨터를 이용한 계산방법은 시간과 비용 절감 뿐 아니라, 다양한 조합의 복합체 구조를 다루는데 제약이 없으므로 실험적인 방법을 보완하는 훌륭한 도구로 떠오르고 있다. 본 연구과제에서는 새로운 단백질 상호작용 예측 방법을 개발하여 단백질 상호작용 연구와 상호작용 조절 약물 개발에 기여하고자 한다.
단백질 상호작용 예측 방법 개발에 있어 중요하게 고려해야 하는 부분이 두 가지 있다. 첫째는 단백질 내부 구조의 유연성을 고려해야 한다는 점이고, 둘째는 보다 정확한 결합친화도 함수가 필요하다는점이다. 현재 단백질 내부 구조가 변하지 않는 경우의 상호작용 예측은 비교적 풀기 쉬운 문제로 여겨지고 있다. 그러나 실제 단백질 상호작용 시에 다양한 범위의 곁가지 구조나 골격 구조가 변화가 일어나는 경우가 많으므로, 실제 문제를 풀기 위해서는 단백질 구조 유연성을 상호작용 예측법이 반드시 필요하다. 본 연구과제에서는 단백질 곁가지 및 골격 구조의 유연성을 고려한 단백질 상호작용 예측 알고리듬을 개발하였다. 단백질 곁가지 구조의 변화는 rotamer library를 이용한 구조 탐색 방법을 이용하여 고려하였으며, 골격 구조 유연성은 GalaxyLoop 고리 구조 예측 방법과 MD relaxation을 이용한 골격 구조 정밀화 방법과 normal mode analysis 방법을 이용하여 효과적으로 고려하였다. 또한, 보다 정확한 단백질 결합 친화도 함수를 개발하였는데, force field에서 고려하는 물리화학적 상호작용 함수와 함께 상호작용면의 진화적 보존도 등을 고려하는 정보를 결합하여 널리 사용되고 있는 프로그램인 ZDOCK에서 쓰이는 함수들에 비해 훌륭한 결과를 얻을 수 있었다.
기존 계획서 상에는 없었으나 단백질 상호작용과 관련된 추가 연구로서 단백질의 oligomeric state 예측 방법 개발 연구와 protein-peptide 상호작용 예측 방법 개발 연구를 진행하였다. 새로이 개발된 단백질 oligomeric state 예측 방법에서는 tertiary와 quaternary similarity를 비교하여 oligomer template을 찾아 oligomer 구조를 예측한다. 또한, 이번 연구에서 개발된 단백질 상호작용 예측 프로그램과 이전에 개발된 단백질 고리 모델링 및 말단부 모델링 방법을 결합하여 protein-peptide interaction 예측 프로그램을 개발하였다.
이 연구과제를 통해 개발된 단백질 상호작용 예측 프로그램을 이용하여 CA PR I 국제 상호작용 예측 대회 및 CA SP 국제 단백질 구조 예측 대회에 참가하여 상위권의 성적을 거두었으며 (CA PRI 세계 10위권, 펩타이드 도킹 부분은 세계 1위, CA SP oligomeric state 예측 분야 세계 2위), 국내외 실험 연구팀과 협력하여 Dynein-Microtubule, IIANtr-HPr, Vaccinia virus A46-MAL interaction과 같은 중요한 상호작용의 이해와 예측에 기여하였다. 연구기간 동안 위의 방법 개발 논문과 공동연구 논문을 포함하여 SCI 논문 총 11편을 발표하였으며 한 편의 논문을 투고 준비 중이다.
이와 같이 본 연구 과제를 통해 단백질 내부 구조의 유연성을 고려하고 보다 정확한 결합친화도 함수를 이용한 단백질 상호작용 예측 방법 개발을 통해 국제적 경쟁력이 있는 프로그램을 성공적으로 개발하였으며, 이를 통해 단백질 기능을 분자 수준에서 이해하고 기능 조절 물질을 개발하는데 초석을 다졌다고 평가할 수 있다. 이 연구 결과는 앞으로 생화학, 분자생물학, 생물물리학 등 여러 분야의 연구자들이 널리 응용할 수 있을 것으로 기대된다.