초록 ▼

연구목표
자연살해세포(Natural Killer[NK] cell)는 선천면역세포의 하나로 암세포 및 감염된 세포의 제거에 필수적이다. NK cell은 다양한 면역수용체(activating 및 inhibitory receptor)의 조합을 통해 이러한 세포들을 제거한다. 하지만 생체 내 중요성에도 불구하고 NK cell의 활성화 기전은 아직까지 모호한 상황이다. NK cell 활성화의 특징은 서로 다른 신호전달 특성을 갖는 수용체의 특정조합에 의해 강력한 활성이 유도된다는 것이다. 이는 TCR 같이 항원 특이적 수용체에 의해 조

연구목표
자연살해세포(Natural Killer[NK] cell)는 선천면역세포의 하나로 암세포 및 감염된 세포의 제거에 필수적이다. NK cell은 다양한 면역수용체(activating 및 inhibitory receptor)의 조합을 통해 이러한 세포들을 제거한다. 하지만 생체 내 중요성에도 불구하고 NK cell의 활성화 기전은 아직까지 모호한 상황이다. NK cell 활성화의 특징은 서로 다른 신호전달 특성을 갖는 수용체의 특정조합에 의해 강력한 활성이 유도된다는 것이다. 이는 TCR 같이 항원 특이적 수용체에 의해 조절되는 T cell, B cell과 근본적으로 달라 아직까지 NK cell 활성화가 다양한 수용체의 조합에 의해 어떻게 유도되는지 알려져 있지 않다. 따라서 본 연구진은 NK cell 활성화에 특정수용체의 조합이 필수적이라는 선행연구결과를 바탕으로 항암 및 감염면역반응에 핵심적인 NKG2D, 2B4, DNAM-1 수용체의 조합을 통한 구체적 활성화 기전을 규명하고자 한다. 이를 통해 NK cell 활성화에 대한 근본적인 이해를 제공하고자 한다.

연구내용
본 연구의 기본 아이디어는 항암활성에 중요한 면역수용체 중 강력한 활성을 유도하는 수용체의 조합과 활성을 전혀 유도하지 않는 조합을 통한 NK cell 활성화 경로를 비교 분석하는 것이다. NKG2D의 경우 DNAM-1이 아닌 2B4와 선택적 조합에 의해 강력한 활성을 유도한다. 또한 비 특이적으로 NK cell 활성화를 유도하는 기존의 표적세포(target cell) 대신 특정 NK 수용체를 선택적으로 활성화 시킬 수 있는 세계유일의 곤충 표적세포를 이용하고자 한다. 곤충세포 자체는 NK cell의 활성을 유도하지 않지만 특정 NK수용체에 대한 ligand를 선택적 또는 특정조합에 의해 발현시킴으로써 정확한 분석이 가능하다. 이를 바탕으로 다음과 같은 연구를 수행하고자 한다.

1년차) Synergistic NK cell 활성 제어 신규 단백질 발굴 연구
a) NK cell 활성화에 중요한 Vav1과 결합하는 단백질 분석. b) 인산화 특이적 항체 array를 이용한 활성 조절 단백질 대량 검색. c) Synergy 조건에서 검색된 단백질의 활성화 기전 및 세포 내 위치변화 분석.

2년차) 발굴된 단백질의 NK cell 활성 및 신호전달에 미치는 영향 연구
a) NK cell에서 발굴된 단백질의 발현 조절 system 확립. b) Knockdown 및 과 발현 후 NK cell 활성에 미치는 영향 분석. c) 인산화 및 세포 내 위치 결함 mutant 제작 및 이들에 의한 NK cell 활성 영향 분석.
d) NK cell synergy 조절에 필수적인 단백질 선별.

3년차) NK cell에서 선별된 단백질의 활성 조절 후 in vivo 항암활성 연구
a) In vivo NK cell 활성 측정을 위한 생쥐 종양 model 확립. b) NK cell에서 선별된 단백질의 활성조절 후 다양한 암세포에 대한 영향 분석. c) In vivo 항암활성 검증.

기대효과
본 연구결과는, NK cell 활성화에 왜 다양한 면역수용체의 조합이 필수적이고 이를 통해 어떻게 강력한 활성이 유도되는지에 관한 이론적 토대를 마련할 것이다. 또한 항원 특이적 수용체에 의해 주도되는 T cell, B cell의 활성화와 근본적으로 다른 면역세포 활성화의 새로운 시각을 제시할 것이다. 이는 향후 NK cell에 대한 암세포, 감염된 세포의 감수성(sensitivity)을 예측하고 이를 개선하기위한 해결책을 제시 할 것이다. 나아가, 이러한 지식은 NK cell이 핵심적인 역할을 하는 암 및 감염질환 외에도 점차 NK cell의 중요성이 규명되고 있는 골수·조직이식, 염증질환, 천식, 자가면역질환 같은 다른 난치성질환의 치료법 개발에 응용될 수 있을 것이다.

Abstract ▼

Purpose
Natural killer(NK) cells play a key role in the first line of defense against transformed and infected cells. NK cells sense their target through a whole array of receptors, both activating and inhibitory. Despite significant progress made on the function of NK cells and their receptors i

Purpose
Natural killer(NK) cells play a key role in the first line of defense against transformed and infected cells. NK cells sense their target through a whole array of receptors, both activating and inhibitory. Despite significant progress made on the function of NK cells and their receptors in vivo, the molecular mechanisms that regulate NK cell responses remains unclear. A unique feature of NK cell activation is that several combinations among receptors that have distinct signaling properties can result in potent synergy. However, due to the lack of central control by an antigen-specific receptor, such as TCR, little is known about how discrete signals from different NK receptors are integrated to achieve proper activation. Thus, we aim to address these questions by elucidating the mechanisms underlying synergistic activation of NK cells among combinations of NKG2D, 2B4, and DNAM-1, all of which were found to be critical in immune surveillance of tumor and virus-infected cells, thereby providing fundamental insight into the regulation of NK cell activation