초록 ▼

연구의 목적 및 내용
● 자폐증은 사회적 관계 형성의 부족, 언어장애 및 반복적 행동을 주 증상으로 하는 뇌발달 장애 질환임. 유병률이 지속적으로 증가하여 현재는 1.2%를 상회하며 사회적 손실은 이미 알츠하이머병보다 더 클 정도로 크며 대증적 치료외에는 치료제가 없음.
● in vivo, in vitro 자폐증 모델을 이용하여 자폐증 발병 기전을 규명하고자 하였음.
● 자폐증은 뇌 발달 장애로 신경줄기세포의 분화가 흥분성/억제성 신경세포 분화와 어떠한 연관성을 가지고 있는지 규명하고 그 조절 기전 및 조절인자를 확

연구의 목적 및 내용
● 자폐증은 사회적 관계 형성의 부족, 언어장애 및 반복적 행동을 주 증상으로 하는 뇌발달 장애 질환임. 유병률이 지속적으로 증가하여 현재는 1.2%를 상회하며 사회적 손실은 이미 알츠하이머병보다 더 클 정도로 크며 대증적 치료외에는 치료제가 없음.
● in vivo, in vitro 자폐증 모델을 이용하여 자폐증 발병 기전을 규명하고자 하였음.
● 자폐증은 뇌 발달 장애로 신경줄기세포의 분화가 흥분성/억제성 신경세포 분화와 어떠한 연관성을 가지고 있는지 규명하고 그 조절 기전 및 조절인자를 확인하고자 하였음.
● 자폐증 신규 치료 표적을 도출하고 신경분화를 정상화하는 예방적 치료의 토대를 제시하고자 하였음
연구결과
● 1차년도: 선천성 발프로산 노출 동물 모델 (VPA 모델)을 바탕으로 하여, Macrocephaly 현상을 비롯하여 신경줄기세포의 분열 및 분화 이상과 연관되어 있는 Pax6, TERT의 발현 이상을 확인하였음. 또한 자폐 위험인자로 알려져 있는 FMRP의 발현 이상 또한 확인하였음.
● 2차년도: VPA 모델에서 Macrocephaly가 Wnt1 pathway를 통한 신경줄기세포 분열 증가 및 신경세포 증가에 기인함을 밝혔으며, Pax6의 발현 증가가 transcription factor cascade의 조절을 통해 glutamatergic neuronal differentiation 증가로 이어져 흥분성 신경전달 과다를 일으키며, 이는 NMDA 수용체 길항제로 중재가 가능함을 밝혔음. 자폐 동물모델에서 자폐 환자처럼 성별에 따른 질환 발현 차이가 있음을 밝혔고, VPA 모델에서 tPA의 작용에 의한 신경분지 등의 조절기전을 확인하였음
● 3차년도: 1, 2차년도 연구에 연속하여, TERT가 과발현된 mice 모델을 확립하고, 해당 유전모델에서 자폐관련증상 및 시냅스 기능 이상을 확인하였으며, 이를 신규 자폐모델로 제시하였음. 또한, 임상연구와의 연계를 통하여 한국 자폐환자군에서 TERT의 SNP가 있음을 도출하였고, 공동연구를 통해 hippocampus 기능 이상에 기인한 학습능력 결여 등의 추가 연구도 진행중임.
연구결과의 활용계획
● 신경줄기세포 및 신경세포 분화 과정 연구를 통해, 발달단계에서 나타나는 자폐 유발 이상인자를 도출하였으며 이는 자폐 조기 진단에 사용할 수 있을 것으로 사료됨.
● 본 연구과제를 통해 신규 자폐증 표적인자군을 설정하였으며 이를 기준으로한 치료제 개발이 가능할 것임
● 연구 결과는 ADHD, Fragile X syndrome등을 비롯한 다양한 뇌발달 장애의 연구에 model로 이용되어 신경발달 및 분화 장애 기전 이해와 치료 수단 확보에 기여함.
● 뇌발달 장애 연구 인력 양성과 국내 공동연구 인프라 구축 및 뇌발달 장애 연구회 등의 연구 그룹을 발족하는데 모태가 될 것임.

Abstract ▼

Purpose&contents
● Autism spectrum disorder is a pervasive neurodevelopmental disorder with increasing prevalence and economic costs. Currently, no therapeutics are available.
● Using in vivo and in vitro models for ASD, we tried to investigate the molecular mechanism underlying ASD pathogenes

Purpose&contents
● Autism spectrum disorder is a pervasive neurodevelopmental disorder with increasing prevalence and economic costs. Currently, no therapeutics are available.
● Using in vivo and in vitro models for ASD, we tried to investigate the molecular mechanism underlying ASD pathogenesis
● Especially, we focused on the defects of excitatory/inhibitory neuronal differentiation and the regulatory mechanism.
● We tried to deduce new therapeutic targets and their role against ASD
Result
● 1st year: Using prenatal VPA exposure model (VPA model), we identified macrocephaly and dysregulation of Pax6 and TERT expression, which is involved in dysregulation of neural stem cell proliferation and differentiation. The expression of FMRP, a risk gene of ASD, was also dysregulated.
● 2nd year: in VPA model, defects in Wnt1 pathway mediated macrocephaly through the increased NSC proliferation and eventual neuronal differentiation. Pax6 resulted in a cascade of defects in transcripiton factors, which resulted in defecst in excitatory neuronal differentiation and function. ASD behavior was successfully reversed by NMDA blockers. Gender differences in prevalence was also observed in VASD animal models. We also identified dysregulation of tPA and neurite extension by VPA.
● 3rd year: We established TERT transgenic mice as an animal model of ASD, which showed ASD behaviors and defects in synaptic organization, structure and function. in TERT mice, hyperglutamatergic dysregulation was identified. In korean ASD patients, SNPs in TERT was observed. We are also performing follow up studies such as hippocampal defects in this model.
Expected Contribution
● Altered NSC and neuronal differentiation as well as the dysregulation of several molecular factors could be used for the early diagnosis of ASD.
● Newly identified target molecules could be used for the development of new therapeutic molecules against ASD.
● The results may shed light on the study of other neurodevelopmental disorders such as ADHD and Fragile X syndrome, which would contibute to better understand the molecular mechanism underlying those diseases.
● We helped for the human resources development for the study of neurodevelomental disorder as well as for the networking of concerned scientists.