보고서 정보
주관연구기관 |
중앙대학교 Chung Ang University |
보고서유형 | 최종보고서 |
발행국가 | 대한민국 |
언어 |
한국어
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발행년월 | 2014-05 |
과제시작연도 |
2013 |
주관부처 |
미래창조과학부 Ministry of Science, ICT and Future Planning |
등록번호 |
TRKO201500003809 |
과제고유번호 |
1345200184 |
사업명 |
일반연구자지원(미래부) |
DB 구축일자 |
2015-05-23
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DOI |
https://doi.org/10.23000/TRKO201500003809 |
초록
▼
1. 770명의 급성 A형간염 임상양상을 분석함.
2011년 5월부터 2013년 9월까지 중앙대학교 병원에 입원한 770명의 급성 A형간염 환자의 임상적 특징을 분석하였다. 환자들의 평균 나이는 31세 (18-65세), 481 (62%)명이 남성이었다. 평균 최고 ALT 수치는 3,147 IU/mL (range, 117-10,650 IU/mL), otal bilirubin 수치는 6.0 mg/dL (range, 1.0-39.5 mg/dL)이었다. 4명의 환자가 전격성 간부전으로 3명이 사망하고 1명이 이식후 생존하였다 (남성,
1. 770명의 급성 A형간염 임상양상을 분석함.
2011년 5월부터 2013년 9월까지 중앙대학교 병원에 입원한 770명의 급성 A형간염 환자의 임상적 특징을 분석하였다. 환자들의 평균 나이는 31세 (18-65세), 481 (62%)명이 남성이었다. 평균 최고 ALT 수치는 3,147 IU/mL (range, 117-10,650 IU/mL), otal bilirubin 수치는 6.0 mg/dL (range, 1.0-39.5 mg/dL)이었다. 4명의 환자가 전격성 간부전으로 3명이 사망하고 1명이 이식후 생존하였다 (남성, 33, 50세, 여성, 25, 26세). 11명의 환자가 급성신부전이 발생하였고, 3명의 환자는 황달이 6개월이상 지속되었다. 그러나 752명의 대부분의 환자는 간수치의 상승은 있었으나 6주 이내에 회복하였다. 내원시 prothrombin이 40% 미만인 경우 (128명) 중증 급성간염으로, 40% 이상인 경우 (642명) 경증 급성간염으로 정의하여 두 군의 임상양상과 혈액검사를 비교 분석하였다. 다변량 분석에서 중증 급성간염의 위험인자로 peak creatinine (OR=3.304, 95%CI: 1.746-6.252, P<0.001), bilirubin (OR=1.223, 95%CI: 1.117-1.339, P<0.001), ALT (OR=1.001, 95%CI: 1.000-1.001, P<0.001), 나이 (OR=1.041, 95%CI: 1.000-1.083, P=0.048), 그리고 총 cholesterol (OR=0.977, 95%CI: 0.966-0.987, P<0.001)이었다. 또한, peak ALT 수치는 peak prothrombin time 과 역상관관계를 보였다 (r=-0.699, P<0.001). 내원 시 혈청 HAV RNA가 중증 급성간염에서 의미있게 높았다 (4.79 log10copies/ml vs. 3.30 log10copies/ml, P=0.003). 혈청 HAV RNA는 혈청 peak prothrombin time (r=-0.453, P=0.001), peak ALT (r=0.417, P=0.003)와 통계적으로 의미있게 상관관계를 보였다.
2. 158명의 급성 A형간염 환자 혈액샘플을 확보함.
급성 A형간염으로 입원한 환자들 중 158명에게 혈액을 채취하여 그중 48명은 A형간염 바이러스의 HAV RNA 정량 검사를 시행하였다. 그리고 110명의 환자를 대상으로 내원당시, 내원 2주후, 내원 6주후로 3차례 연속적인 혈액샘플(전혈 20cc)를 수집하였다.
3. MHC multimer 제작과 HAV-특이 CD8+ T세포를 검출함.
상용화된 MHC class I multimer의 HAV epitope 예측하였고, 실제 급성 A형간염 환자의 혈청을 이용하여 CD8+T세포와 잘 결합할 것으로 판단되는 HAV epitope 4개를 선택하였다. 예측된 4개의 HAV epitope을 이용하여 만든 MHC class I multimer로 HAV- 특이 CD8+T세포를 검출하였다.
4. HAV-특이/비특이 CD8+ T세포의 세포표현형을 분석하고 기능적 특성을 분석함.
1) 활성화된 CD8+ T세포(CD38+HLA-DR+)의 비율이 급성 A형간염의 급성기에 혈청 ALT 수치와 비례하였다. 활성화된 CD8+T세포(CD38+HLA-DR+)는 Ki-67, perforin, granzyme A, 그리고 granzyme B이 많이 발현되었다. Ki-67, perforin, granzyme A,그리고 granzyme B가 많이 발현된 세포의 비율이 혈청 ALT 수치와 비례하였다.
2) HAV와 무관한 influenza A virus (IAV), Epstein-Barr virus (EBV), cytomegalovirus (CMV) 특이 CD8+ T세포도 동일하게 활성화되어 있음을 확인하였다. 이 세포들도, Ki-67, perforin, granzyme A, 그리고 granzyme B이 많이 발현되어 있었고, 회복기에 사라졌다. 즉 급성 A형간염의 급성기에 HAV-특이 및 비특이 CD8+ T세포의 증식과 세포독성물질의 분비를 확인하였다.
3) HAV-비특이 CD8+ T세포의 활성이 급성 A형간염의 급성기에 혈청 ALT 수치와 비례하였으나 HAV-특이 CD8+ T세포는 간손상과 무관하였다. HAV-비특이 CD8+ T세포의 활성이 전체 CD8+ T세포 중 활성화된 CD38+HLA-DR+세포의 비율과 비례하였고, 간손상과 비례하였다. 급성 A형간염의 회복기에 HAV-비특이 CD8+ T세포의 활성과, 활성화된 CD38+HLA-DR+세포의 비율이 간수치와 함께 감소하였다. 그러나 HAV-특이 CD8+ T세포는 감소하지 않았다.
5. HAV-비특이 CD8+ T세포의 활성 기전 밝힘.
HAV에 감염된 세포는 IL-15 분비가 증가되어 있으며, 간세포 조직에서도 IL-15의 발현이 HAV 항원 양성 세포에서 관찰되었다. in vitro에서 IL-15을 처치하였을 때 활성화된 CD38+HLA-DR+세포의 비율이 증가하였으며, perforin/granzyme B, Ki-67의 발현이 증가되었다. 또한, IAV, EBV, CMV 특이 CD8+ T세포에서도 IL-15을 처치하였을 때 활성화가 관찰되고 perforin/granzyme B, Ki-67의 발현이 증가되었다.
6. 활성화된 CD8+ T세포는 NKG2D, NKp30에 의한 NK 유사 세포독성임을 밝힘.
급성 A형간염 환자의 말초혈액과 간조직의 활성화된 CD8+T세포에서 NKG2D가 과발현되는 것을 관찰하였다. IL-15으로 활성화된 CD8+ T세포 중 항원 비특이적 CD8+ T세포의 활성화는 말초혈액과 간조직에서 NKG2D와 NKp30의 발현에 의한 NK유사 세포독성임을 확인하였다.
7. 간세포의 NKG2D 리간드의 역할을 밝힘.
급성 A형간염의 간세포에 NKG2D 리간드인 MIC-A 발현이 증가되어 있음을 확인하였다. 또한, MIC-A 발현이 HAV 항원이 발현되는 간세포나, 발현이 되지 않은 간세포 모두에서 관찰되었다. 즉, 급성 A형간염시 HAV가 감염된 간세포나 감염되지 않은 세포 모두에서 NKG2D 리간드가 과발현되어있으며, IL-15에 의한 활성화된 CD8+T세포의 NKG2D 또는 NKp30와 상호작용으로 간손상이 유발되었음을 증명하였다.
8. FoxP3+CD4+CD25+Regulatory T세포의 역할을 밝힘.
A형간염 급성기에 Treg 세포의 apoptosis에 의한 양적, 질적인 감소로 Treg 세포의 면역억제 활동이 감소되어 있으며, 이로 인해 심한 면역병리가 유발됨을 증명하였다.
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