초록 ▼

1. 연구 목표
백혈병에 대한 TRAIL의 내성기전 분석으로 TRAIL 감수성 증진을 위한 표적분자를 도출하고자 함. 또한 f-Luciferase 유전자가 삽입된 백혈병 세포를 마우스 골수에 직접 이식하는 방법으로 영상 이미지 도입 백혈병 동물모델을 구축하고, 이 모델에서 도출된 TRAIL 내성인자의 표적을 통한 TRAIL의 감수성 증진 효과를 평가하고자 함.
2. 연구 내용 및 결과
• 백혈병 세포주에서 TRAIL에 의한 세포사멸 효과를 확인하고, 내성 기전을 분석하여 내성인자를 도출함.
- 세포사멸 정도에

1. 연구 목표
백혈병에 대한 TRAIL의 내성기전 분석으로 TRAIL 감수성 증진을 위한 표적분자를 도출하고자 함. 또한 f-Luciferase 유전자가 삽입된 백혈병 세포를 마우스 골수에 직접 이식하는 방법으로 영상 이미지 도입 백혈병 동물모델을 구축하고, 이 모델에서 도출된 TRAIL 내성인자의 표적을 통한 TRAIL의 감수성 증진 효과를 평가하고자 함.
2. 연구 내용 및 결과
• 백혈병 세포주에서 TRAIL에 의한 세포사멸 효과를 확인하고, 내성 기전을 분석하여 내성인자를 도출함.
- 세포사멸 정도에 따라 TRAIL에 민감한 백혈병 세포주와 저항성을 갖는 백혈병 세포주로 분류함.
- TRAIL에 대한 저항성은 TRAIL 수용체의 발현정도 뿐만 아니라 세포사멸 신호전달과정에서의 내성인자 유무가 중요함.
- TRAIL에 저항성을 갖는 백혈병 세포주에서 내성인자 후보군을 조사한 결과 Akt/mTOR, NF-kB를 억제 시 TRAIL에 대한 감수성 증진됨.
- Akt/mTOR, NF-kB 상, 하위 신호전달 경로의 분자 기전 분석을 통해 Akt/mTOR 및 NF-kB를 TRAIL의 항암효과를 증진시킬 수 있는 내성인자로 도출함.
• 영상 이미지 시스템이 도입된 백혈병 동물모델을 개발함.
- f-Luciferase 도입 백혈병 안정세포주 구축함.
- 백혈병 세포 이식 조건 및 이식된 마우스에서 최적 영상 이미지 획득을 위한 촬영 조건을 확립함.
- 세포 이식 및 대표적 백혈병 치료제 처리 후 획득한 영상이미지와 병리학적 표지자 (혈액 내 백혈병 세포의 양, 침투한 조직 등의 병리적 결과) 간의 상관관계를 분석한 결과 영상이미지만으로 백혈병 세포 생존 및 증상을 평가할 수 있음을 확인함.
- 백혈병 동물모델 유래 혈액세포를 다시 새로운 동물에 계대이식 시 백혈병 동물모델이 구축됨을 검증함.
• 백혈병 동물모델에서 내성인자 표적을 통한 TRAIL 감수성 증진을 평가함.
- 구축된 백혈병 동물모델에 mTOR 억제제 (RAD001) 또는 NF-kB 억제자 (Bortezomib)을 투여 후 TRAIL을 처리 시 영상이미지 상에서 TRAIL의 대한 감수성이 증가하여 백혈병세포가 효과적으로 감소됨을 확인함.
- NF-kB가 억제된 백혈병 세포주를 이식한 백혈병 동물모델에 TRAIL을 처리 시 영상이미지 상에서 TRAIL의 대한 감수성이 증가하여 백혈병세포가 효과적으로 감소됨을 확인함.
- 동물모델 내 백혈병 세포를 확보하여 조사한 결과 백혈병세포에서 Akt 또는 NF-kB가 감소되어 있고, TRAIL 병행 처리 시 체내 백혈병 세포가 효과적으로 감소하였음을 혈액 및 조직에서 확인함.
- 결과 종합 분석을 통해 TRAIL 저항성 정도는 TRAIL 수용체의 발현유무 및 Akt/mTOR, NF-kB의 발현에 따라 영향을 받으며, Akt/mTOR, NF-kB가 TRAIL에 대한 감수성 증진을 위한 표적 분자임을 도출함.
3. 연구 결과의 활용 계획
• 백혈병 세포에서 TRAIL 및 항암제에 내성을 갖는 내성인자의 발굴을 통해 항암제 내성을 극복할 수 있는 기초 자료 제공 및 항암 효과 증진을 위한 관련 임상 연구에 정보 제공
• 독자적인 방법으로 개발한 이미지 영상을 도입한 동물모델 개발에 대한 기술우위 확보
• 백혈병 치료를 위한 새로운 치료 프로토콜의 기반이 될 것으로 기대되며, 이는 관련 질환의 최적의 치료법등을 찾아 인류의 삶의 질을 높이는 데 크게 공헌할 것임