초록 ▼

암환자는 90% 이상의 경우, 원발성 암 성장 (primary tumor growth)보다 암의 국소 재발(relapse) 또는 원격전이 (metastasis)에 의해 사망하게 됨. 즉, 암의 침윤 및 전이 정도는 궁극적으로 암환자의 치료 예후를 결정함으로써 임상적으로 매우 중요함. 본 과제에서는, 전이성/EMT 암세포모델로부터 신규 암 전이 조절인자를 검색하고 후보인자의 기능 및 작용기전을 규명함으로써, 혁신적인 암 치료제개발에 활용할 수 있는 신규 암 치료표적을 발굴하고자 함.
본 연구팀이 독자적으로 구축한 비전이성 vs

암환자는 90% 이상의 경우, 원발성 암 성장 (primary tumor growth)보다 암의 국소 재발(relapse) 또는 원격전이 (metastasis)에 의해 사망하게 됨. 즉, 암의 침윤 및 전이 정도는 궁극적으로 암환자의 치료 예후를 결정함으로써 임상적으로 매우 중요함. 본 과제에서는, 전이성/EMT 암세포모델로부터 신규 암 전이 조절인자를 검색하고 후보인자의 기능 및 작용기전을 규명함으로써, 혁신적인 암 치료제개발에 활용할 수 있는 신규 암 치료표적을 발굴하고자 함.
본 연구팀이 독자적으로 구축한 비전이성 vs 전이성/EMT 대장암세포모델을 cDNA microarray 및 2DE proteomics분석을 수행하고 암 유전체D/B와 비교분석함으로써 12종의 후보 유전자군을 선별함. siRNA/Transwell실험을 통하여 대장암세포 침윤 조절 기능을 검증하고 3종을 최종 치료표적후보로 선정함. Cadherin-11은 대장암세포의 침윤/이동성을 JNK 신호전달을 통해 조절하며(integrin a5와의 상호작용), EMT 전사인자 ZEB2에 의해 발현유도됨을 확인하였고, 대장암, 위암임상시료의 mRNA수준에서 상관관계가 있음을 확인함. C12orf59는 대장암세포의 침윤 및 세포생존을 억제하며, MAPK 신호전달 및 AP-1 전사인자 및 b-catenin의 활성을 조절함을 확인함.deletion mutant 실험결과, C12orf59의 세포외영역이 주요한 역할을 하는 것으로 확인됨. C12orf59세포외영역에서 유래한 펩타이드를 고안하였으며, 이러한 펩타이드들이 암세포 침윤억제 효능을 가짐을 확인함. 임상시료분석결과, C12orf59는 정상조직 대비 암조직에서 발현이 감소/소실되어 있음을 확인함. NM1445XX은 암세포의 침윤 및 성장을 유도하며 JNK 신호전달을 활성화시킴을 확인함. NM1445XX의 발현을 억제한 결과, 암세포의 침윤/성장이 뚜렷하게 감소함.
향후, 신규 인자들의 치료표적 유효성을 추가검증하고 임상적 유의성을 통계분석함으로써, 궁극적으로 암 표적치료제 개발에 활용하고자 함.

Abstract ▼

Metastasis or relapse rather than primary tumor growth is the leading cause of cancer-related deaths in most cancer types. Invasion and metastasis are critical for prognosis thus are clinically important. In this project, we attempted to screen novel metastasis-regulating factors based on metastatic

Metastasis or relapse rather than primary tumor growth is the leading cause of cancer-related deaths in most cancer types. Invasion and metastasis are critical for prognosis thus are clinically important. In this project, we attempted to screen novel metastasis-regulating factors based on metastatic/EMT cancer cell model and to validate functions of the factors and the underlying mechanism.
First, we analyzed our own nonmetastatic vs metastatic/EMT colorectal cancer cell model with cDNA microarray and 2DE proteomics analysis techniques and performed comparative analysis with cancer genomics D/B. As a results, we selected 12 novels factors. We then validated invasion-regulating functions of those candidates using siRNA/Transwell assay to finally select 3 genes as novel metastasis-regulating factors. We demonstrated that cadherin-11 regulated colorectal cancer cell invasion/motility through JNK signaling and its expression was regulated by ZEB2 transcription factor. C12orf59 suppressed colorectal cancer cell invasion and survival through AP-1 and b-catenin transcriptional activity. Deletion mutant analysis showed that extracellular domain was critical for the function of C12orf59, which led us to design and analyze peptides derived from C12orf59 extracellular domain to demonstrate invasion-suppressive effect. Immunohistochemistry experiment showed downregulation/loss of C12orf59 expression in tumor tissues compared with normal tissues. NM1445XX induced cancer cell invasion and proliferation possibly through JNK signaling activity. Suppression of NM1445XX reduced invasion and proliferation.
In the future, we plan to further validate function of these 3 factors as therapeutic targets to eventually develop novel therapies for the treatment of cancer metastasis

목차 Contents

• 표지 ... 1
• 제출문 ... 2
• 보고서 요약서(보고서 초록) ... 3
• 요 약 문 ... 4
• SUMMARY ... 6
• CONTENTS ... 7
• 목차 ... 8
• 제 1 장 연구개발과제의 개요 ... 9
• ■ 암 발생 및 전이 ... 9
• ■ 암 전이 기전 연구의 중요성 ... 9
• ■ 암 전이 기작 연구동향: EMT 과정 ... 10
• ■ 분자표적치료제 (Molecular-targeted therapy) ... 11
• ■ 연구의 필요성: 분자표적치료제 개발의 가장 큰 장벽은 치료 표적(target)의 부재 ... 12
• 제 2 장 국내외 기술개발 현황 ... 13
• 제 3 장 연구개발 수행 내용 및 결과 ... 14
• 1. 전이성 암세포/ EMT-특이적 인자 검색 ... 14
• 2. 전이성 암세포/ EMT-특이적 후보 유전자군 선별 ... 16
• 3. 신규 암 전이 조절인자/치료표적 기능 및 작용기전 검증 ... 18
• 제 4 장 목표달성도 및 관련분야에의 기여도 ... 25
• 제 5 장 연구개발결과의 활용계획 ... 26
• 제 6 장 연구개발과정에서 수집한 해외과학기술정보 ... 26
• 제 7 장 연구시설ㆍ장비 현황 ... 27
• 제 8 장 참고문헌 ... 27
• 끝페이지 ... 28