보고서 정보
주관연구기관 |
서울시립대학교 산학협력단 Korea Forest Research Institute |
보고서유형 | 최종보고서 |
발행국가 | 대한민국 |
언어 |
한국어
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발행년월 | 2014-12 |
과제시작연도 |
2014 |
주관부처 |
환경부 Ministry of Environment |
등록번호 |
TRKO201500013868 |
과제고유번호 |
1485012843 |
사업명 |
환경건강연구 |
DB 구축일자 |
2015-08-15
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DOI |
https://doi.org/10.23000/TRKO201500013868 |
초록
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Ⅳ. 연구 결과
1) 탄소계 나노물질 독성 메커니즘 규명 연구
① 탄소나노튜브의 독성 연구
- MWCNTs에 의한 독성메커니즘을 규명하기 위하여 폐세포(BEAS-2B)에서 MWCNTs의 유입(uptake)부터 세포 증식 저해, 산화적 손상, 소포체 손상, 염증 반응, 세포사 유도까지의 독성 영향을 확인함.
- 기능기에 따른 MWCNTs의 독성 영향을 비교한 결과, COOH-MWCNTs의 독성 영향이 가장 강한 것으로 나타남. COOH-MWCNTs가 쉽게 유입되어 세포 내에서 산화적 손상, 소포체 손상과 관련된
Ⅳ. 연구 결과
1) 탄소계 나노물질 독성 메커니즘 규명 연구
① 탄소나노튜브의 독성 연구
- MWCNTs에 의한 독성메커니즘을 규명하기 위하여 폐세포(BEAS-2B)에서 MWCNTs의 유입(uptake)부터 세포 증식 저해, 산화적 손상, 소포체 손상, 염증 반응, 세포사 유도까지의 독성 영향을 확인함.
- 기능기에 따른 MWCNTs의 독성 영향을 비교한 결과, COOH-MWCNTs의 독성 영향이 가장 강한 것으로 나타남. COOH-MWCNTs가 쉽게 유입되어 세포 내에서 산화적 손상, 소포체 손상과 관련된 메커니즘에 영향을 주어 세포사를 유도한 것으로 해석됨.
- 폐세포(BEAS-2B)에서 MWCNTs 노출에 의한 DNA 저메틸화가 나타났으며 이는 특정 유전자 발현의 증가를 유도하는 것으로 보이나, 타겟 유전자를 규명하는 후속연구가 필요함.
- MWCNTs 노출에 의한 세포 내 대사체 변화를 분석한 결과, MWCNTs 노출은 세포 내 다양한 대사체 변화를 가져왔으나, 기능기에 따른 대사체 변화는 보이지 않았음.
- 마우스 기관지 폐조직에서 MWCNTs의 독성 영향을 관찰한 결과, 대조군에 비해 노출군에서 BALF의 총량과 구성 성분의 변화를 확인하였고, 이는 폐조직에서 MWCNTs에 의해 염증 반응 가능성을 의미함.
- MWCNTs에 의한 마우스 폐조직의 대사체 변화율을 분석한 결과, COOH-MWCNTs 노출은 인간 폐세포와 마우스 폐조직에서 유사한 대사경로를 변화시키는 것으로 나타남.
- MWCNTs는 인간 폐세포 및 마우스 폐조직에 독성 유발 잠재력을 가진 것으로 보임. 이는 대기 중 노출을 통한 MWCNTs의 유해성 유발 가능성이 존재한다는 것을 의미하며, 향후 MWCNTs의 관리에서 이러한 결과가 고려 되어야 함을 시사함.
② 산화그래핀의 독성 연구
- BEAS-2B 세포에서 GO의 세포독성 결과를 비교한 결과 GO가 MWCNTs와 비슷한 수준의 독성 잠재력을 갖는 것으로 나타남.
- C. elegans 모델에서 GO는 생식독성을 유발했으며, 메커니즘 규명을 위한 전사체, 대사체 분석 결과, 지방산대사 경로, WNT 신호전달 경로, CYP450 독성물질 대사 경로, 에너지 합성 경로 등 다양한 스트레스 반응 경로가 관여하는 것으로 나타남.
- 후속 연구를 통해 이들 경로의 C. elegnas 생식독성 발현의 역할이 규명되어야 하며, C. elegans 연구에서 나타난 경로들은 인체와도 상동성이 있는 경로이므로, 이런 경로를 통한 GO의 인체 독성 발현에 대한 연구도 후속되어야 함.
- 신규 나노물질인 그래핀은 탄소나노튜브와 비슷한 수준의 독성 잠재력과 다양한 독성발현경로를 변화시키는 것으로 나타났으므로, 이를 고려한 신규탄소나노물질의 관리가 필요할 것으로 보임.
2) 독성발현경로 연구 동향 조사
- AOP의 최신 연구 경향을 조사하기 위해 2014 년 개최된 국제학회인 SOT(Society of Toxicology), 북미 및 유럽 SETAC(Society of Environmental Toxicology and Chemistry)의 초록집을 분석한 결과, AOP와 관련된 연구는 SOT 27 건, 유럽 SETAC 11 건, 북미 SETAC 8 건으로 총 46 건이었으며, 그중 24 건의 주요 연구를 정리함.
- 생명의학ㆍ공학 논문 검색 사이트인 pubmed에서 2014 년 발행된 국외 논문을 조사한 결과, AOP와 관련된 논문은 총 20 건이 있었으며, 그중 6 건의 주요 논문을 정리함.
- AOP 관련 학술 연구의 증가세는 매우 가파름. 이는 향후 이러한 접근법이 화학물질 관리에 활발하게 활용될 가능성을 크게 시사하므로 국내 화학물질 관리에 활용을 위한 체계적인 AOP 연구 착수가 필요함.
- 나노물질과 관련된 AOP 연구는 국제적으로도 매우 미비하므로, 국내에서 조기에 연구를 시작한다면, 국제적으로 이 분야 연구를 선도할 가능성이 큼.
3) 나노물질의 독성발현경로 구축 예시
- 은나노의 선충 생식독성 유발에 대한 AOP 초안을 구축함.
- 최종 악영향(AO)은 생존율과 생식의 저하로 설정하였고, 분자수준 초기 현상(MIE)는 세포 내에서의 활성산소 생산을 통한 산화적 손상으로 설정하였으며, MIE에서 AO로 이어지는 주요 현상을 정의하기 위해, 여러 종말점을 통해 얻은 정량적 데이터를 사용하였음.
탄소계 나노물질은 높은 재료적 우수성으로 산업계에서 활발히 활용되고 있고, 향후 그 활용 범위는 더욱 넓어질 것으로 전망됨. 따라서 인체 및 환경에 대한잠재적 영향에 대한 면밀한 검토가 필요함. 안전한 환경과 지속가능한 나노 산업의 발전을 위해서는 합리적인 탄소나노 관리 정책이 수립되어야 하며, 이를 위한 체계적인 과학적인 근거 마련이 필요함. AOP 연구는 OECD 등 국제기구에서 독성유전체 등 분자 수준의 메커니즘 데이터의 위해성평가에의 활용을 위해 활발한 연구가 진행되고 있음. 국내의 독성 유전체 연구도 AOP의 개념과 결합되어 화학물질 관리에 활용하려는 적극적인 노력이 필요하며, 이를 위해서 국내에 AOP 개념의 도입과 적극적인 확산이 필요함.
Abstract
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Due to attractive structural, mechanical, electrical and optical properties, carbon nanotubes (CNTs) are one of the most widely used nanomaterials from electronic, industrial, environmental and biomedical fields to consumer products. Recently developed graphene nanomaterials also provide interesting
Due to attractive structural, mechanical, electrical and optical properties, carbon nanotubes (CNTs) are one of the most widely used nanomaterials from electronic, industrial, environmental and biomedical fields to consumer products. Recently developed graphene nanomaterials also provide interesting properties and thus have a great potential to be applied to various area. Such a growing applications of CNTs and graphene increase a probability of their exposure to human and the environment, which requires hazard and risk assessment for their safe use. In this study, we investigated potential toxicity of multi-walled carbon nanotubes (MWCNTs) and graphene oxide (GO) in in vitro and in vivo systems using systems toxicology approach. The toxicity of pristine and functionalized MWCNTs (O+-, COOH-, NH2-) was investigated in human bronchial epithelial cell (BEAS-2B), and the results suggest oxidative stress, ER stress and inflammation are involved in the mechanism of toxicity of MWCNTs. Epigenetic regulation may also be involved in toxicity of MWCNTs, evidenced by decreased expression of DNA methyltransferase gene. COOH-MWCNTs are found to be more toxic than other functionalized and pristine MWCNTs in most endpoints tested, except for global metabolites levels, where no differences was observed across different functional groups. MWCNTs also caused inflammation in mice lung, evidenced by BALF cell analysis. Toxic potential of GO was screened in BEAS-2B cells and it was compared with that of MWCNTs. GO seems to have similar level of toxic potential as MWCNTs to BEAS-2B cells. GO exposure lead reproduction decline to the nematode, Caenorhabditis elegans. To understand the underlying mechanism of this, transcriptomics and metabolobmics were concomitantly conducted followed by pathway analysis. Several stress response pathways were pooped up from these integrative OMICS approach, and further study will be needed to experimentally confirm the mechanism of toxicity. Overall results suggest that MWCNTs have potential of pulmonary toxicity via oxidative and ER stress mechanisms and GO has similar level of toxicity as MWCNTs with potential of reproductive toxicity. These results will contribute to enhance our understanding on potential hazard of carbon-based nanomaterials, which may be used as a scientific basis for their regulation. The results also suggest that systems-based integrated approach is particularly valuable for investigating the toxicity of new chemicals, whose mode of action is not fully understood or incompletely characterized, such as with nanomaterials, since it provides a comprehensive insight into the mechanism of toxicity.
An Adverse Outcome Pathway (AOP) is a representation of existing knowledge concerning the linkage(s) between a molecular initiating events (MIE) and an adverse outcome (AO) at the individual or population level. To implement a predictive strategy for risk assessment, results from in vitro toxicity assays focused on cellular responses to molecular initiating events will need to be extrapolated to effects on organisms and ultimately to populations. This can be achieved by developing the AOP which links an MIE with adverse effects. Current trend in AOP research was reviewed and it was found that AOPs are being built with various chemicals in various human and eco-toxicology models. Though AOPs are being increasingly investigated in scientific as well as regulatory context, only limited study has conducted on describing nanotoxicity. Here, as an example of Nano AOP, a draft AOP of silver nanoparticles was built in C. elegans with reactive oxygen species formation (an oxidative stress indicator) as MIE, whereas, reproduction failure as AO. Overall, to use vast OMICS data in chemical toxicity/safety prediction, AOP framework should be implemented in regulatory context by integration and rationalization of information from various OMICS, bioinformatics and systems biology fields.
목차 Contents
- 표지 ... 1
- 제 출 문 ... 5
- 요 약 ... 7
- Abstract ... 13
- 목 차 ... 16
- 표 목 차 ... 17
- 그 림 목 차 ... 18
- I. 서론 ... 20
- 1. 연구의 배경 및 필요성 ... 21
- 2. 연구의 목적 ... 38
- Ⅱ. 탄소나노튜브의 in vitro - in vivo 독성 연구 ... 39
- 1. 개요 ... 40
- 2. 탄소나노튜브의 독성 메커니즘 규명 ... 41
- Ⅲ. 그래핀 나노물질의 in vitro - in vivo 독성 연구 ... 66
- 1. 개요 ... 67
- 2. 그래핀 나노물질의 독성 메커니즘 규명 ... 68
- Ⅳ. 나노물질의 AOP 연구 ... 79
- 1. 개요 ... 80
- 2. 국내외 AOP 학술 연구 경향 분석 ... 82
- 3. 국내외 AOP 정책 경향 분석 ... 105
- 4. AOP 지식베이스 ... 106
- 5. 나노물질의 AOP 수립 예시 ... 110
- Ⅴ. 연구 성과 ... 112
- 1. 과학적 연구성과 ... 113
- 2. 정책적 연구성과 ... 114
- Ⅵ. 참고문헌 ... 115
- 끝페이지 ... 120
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