초록 ▼

1. 연구목표
- 이매티닙 (글리벡) 치료로 완전유전자 반응을 얻은 만성골수성백혈병 환자를 대상으로 이매티닙 투약 중단을 위한 임상적 기준을 개발하여, 백혈병 환자의 삶의 질을 개선하고 건강보험재정 절감 방안을 모색하고자 함
- 각종 유전자 진단법을 활용하여 완전유전자반응을 새롭게 정의하고 국제 표준 진단 기준을 제정함

2. 연구내용
- 표준 용량의 이매티닙 400mg으로 3년 이상 치료 받은 환자들 중, 완전유전자 반응을 보인 환자들에서 이매티닙 투여를 중단하기 위한 임상 프로토콜 개발함
- 완전

1. 연구목표
- 이매티닙 (글리벡) 치료로 완전유전자 반응을 얻은 만성골수성백혈병 환자를 대상으로 이매티닙 투약 중단을 위한 임상적 기준을 개발하여, 백혈병 환자의 삶의 질을 개선하고 건강보험재정 절감 방안을 모색하고자 함
- 각종 유전자 진단법을 활용하여 완전유전자반응을 새롭게 정의하고 국제 표준 진단 기준을 제정함

2. 연구내용
- 표준 용량의 이매티닙 400mg으로 3년 이상 치료 받은 환자들 중, 완전유전자 반응을 보인 환자들에서 이매티닙 투여를 중단하기 위한 임상 프로토콜 개발함
- 완전유전자반응이 2년 이상 지속된 환자를 대상으로 투약 중단 여부를 결정함
- 투약 중단은 1) 만성기로 진단 후 이매티닙을 처음 치료로 사용한 환자군과 2) 이식 후 만성기로 재발하여 이매티닙 표준 용량만으로 치료 받은 환자군 중 완전유전자반응을 얻은 환자를 대상으로 구별하여 분석 함
- 투약 중단 후, 3년간 3개월 마다 표준 유전자 분석법인 실시간중합효소연쇄반응법으로 Bcr-Abl 유전자의 증가를 추적 관찰함
- 분자 수준에서 재발한 환자의 경우, 다시 이매티닙 투여를 개시한 후 3개월마다 실시간중합효소연쇄반응법으로 완전유전자 반응이 얻어질 때까지 검사함
- 투약 중단 후 1년 이상 추적 관찰한 결과를 바탕으로, 완전유전자반응 유지군, 완전유전자반응 소실군 및 주요유전자반응 소실군의 임상 특성과 유전자 검사결과를 통합 분석하여 이매티닙 치료 중단의 국제 표준 지침을 마련함

3. 연구결과
- 본 연구팀의 초기 연구에서 이매티닙 투여 중단 후 재발한 환자 23명 중 22명이 조기 이매티닙 치료 재개로 다시 이전의 세포유전학적/분자유전학적 반응을 조기에 얻고, 이 반응이 지속됨을 확인하여 일정기간의 완전유전자반응을 얻은 환자 중 일부는 성공적으로 치료를 중단할수 있으며, 투약 중단 후 재발한 경우에도 대부분의 환자가 치료 재개로 다시 이전의 반응을 얻을 수 있어 성공적인 표적항암제 중단이 가능함을 증명함
- 장기간의 다수의 글리벡만으로 치료한 환자만을 대상으로 한 연구에서 치료 중단 후 주요/완전유전자반응을 유지할 수 있는 주요 인자로 기존의 1) 이매티닙의 치료 기간 2) 이매티닙 치료 중 완전유전자반응 유지기간 이외에도 3) 글리벡 치료 중단후 자가종양면역반응의 발생에 의하여 생길 것으로 추정되는 치료중단증후군 (전신통증, 피부 발진, 소양증)이 발생 4) 치료중단전 미세잔류백혈병의 존재가 추가 재발연관인자임을 확인함

Abstract ▼

Imatinib (IM) treatment has been the standard of care for chronic phase (CP) chronic myeloid leukemia (CML) and approximately 50% of CP CML patients who received IM treatment achieve complete molecular response (CMR) at 6-7 years.(Hochhaus A et al. Leukemia 2009;23:1054-1061, Hughes et al. Blood 200

Imatinib (IM) treatment has been the standard of care for chronic phase (CP) chronic myeloid leukemia (CML) and approximately 50% of CP CML patients who received IM treatment achieve complete molecular response (CMR) at 6-7 years.(Hochhaus A et al. Leukemia 2009;23:1054-1061, Hughes et al. Blood 2008;112:334) The recent data from a study aimed to assess whether IM can be discontinued in patients with a CMR lasting at least 2 years showed the probability of persistent CMR at 12 months was 41%, and suggested IM can be safely discontinued, at least in some patients with sustained CMR.(Mahon et al. Lancet Oncol 2010;11:1029-1035) However, to define whether discontinuation of IM treatment can be safely employed, further validation and much longer follow-up are needed.
Aims This prospective study is performed to identify safer and more concrete indicators of successful discontinuation and explore contributing factors for sustained undetectable transcript.
• Primary Objective:
- To evaluate the probability of persistent undetectable molecular residual disease(UMRD) and MR4.5 at 12 months after discontinuation
- To measure the duration of persistent UMRD and MR4.5 after discontinuation
- To identify contributing factors for sustained undetectable transcript
• Secondary Objective:
- To evaluate the probability of major molecular response (MMR) loss
- To evaluate the time taken to lose MMR at 12 months after discontinuation
- In patients with loss of MMR, the probability of re-achieving MMR/MR4.5
- To measure the time taken to re-achieve MMR/MR4.5 after IM resumption
- To identify contributing factors for sustained re-achieve MMR/MR4.5
Trial Design This is a prospective, multicenter, non-randomised IM discontinuation study.
Response Evaluation After discontinuation, molecular response was monitored using RQ-PCR assay every month up to 6 month follow-up, every 2 months up to 12 month follow-up, and every 3 months thereafter. The loss of MMR, MR4.5, and UMRD were defined on 2 consecutive assessments.
If loss of MMR occurred, IM treatment was re-introduced. Written informed consents were obtained for all patients

목차 Contents

• 표지 ... 1
• 제출문 ... 2
• 목차 ... 3
• 연구개발사업 최종연구개발결과보고서 요약문 ... 4
• Project Summery ... 5
• 1. 연구과제의 최종 연구개발 목표 ... 6
• 가. 연구개발대상 기술의 경제적ㆍ산업적 중요성 및 연구개발의 필요성 ... 6
• 나. 연구개발대상 기술의 국내ㆍ외 현황 ... 7
• 2. 연구과제의 연구대상 및 방법 ... 9
• 가. 연구개발의 추진전략ㆍ방법 ... 9
• 나. 연구개발의 추진체계 ... 10
• 3. 연구과제의 연구개발결과 ... 11
• 가. 이매티닙 중단 임상연구결과 ... 11
• 4. 연구과제의 연구결과 고찰 및 결론 ... 12
• 가. 연구개발의 최종목표 ... 12
• 나. 이매티닙 중단 임상연구 ... 12
• 5. 연구과제의 연구성과 및 목표달성도 ... 17
• (1) 연구성과 총괄 ... 17
• (2) 연구성과 상세내역 ... 18
• (3) 연구개발과제의 목표달성도 ... 24
• 6. 연구과제의 활용계획 ... 25
• (1) 연구종료 3년까지 예상 연구성과 ... 25
• (2) 연구성과의 활용계획 ... 25
• 7. 참고문헌 ... 26
• 8. 첨부서류 ... 27
• 끝페이지 ... 32