초록 ▼

본 연구과제는 항응고인자인 activated protein C (APC)의 당뇨병성 심증 억제 효과를 규명하고자 하였다. 세포수준의 연구결과,APC는 심근세포사멸을 PAR-1 수용체 신호전달계 의존적으로 억제하였다. 특히, 당뇨병 스트레스 인자인 methylglyoxal (MGO)에 의한 세포사멸에도 효과적이었으며, 이러한 심근세포사멸 유도 기전이 ER stress 신호전달계 중 CHOP에 의존적임을 확인하였다. 더 나아가 CHOP 유전자 결핍생쥐모델을 이용한 결과, MGO 매개 심장기능저하가 효과적으로 억제되었으며, 이러한 억제기

본 연구과제는 항응고인자인 activated protein C (APC)의 당뇨병성 심증 억제 효과를 규명하고자 하였다. 세포수준의 연구결과,APC는 심근세포사멸을 PAR-1 수용체 신호전달계 의존적으로 억제하였다. 특히, 당뇨병 스트레스 인자인 methylglyoxal (MGO)에 의한 세포사멸에도 효과적이었으며, 이러한 심근세포사멸 유도 기전이 ER stress 신호전달계 중 CHOP에 의존적임을 확인하였다. 더 나아가 CHOP 유전자 결핍생쥐모델을 이용한 결과, MGO 매개 심장기능저하가 효과적으로 억제되었으며, 이러한 억제기전으로는 심근세포의 사멸억제가 관여함을 확인하였다. 이러한 연구결과는 MGO 자체가 당뇨병성 심증을 비롯한 당뇨합병증에 중요한 인자로 작용할 수 있음을 시사하고 그 작용기전으로는 CHOP 의존적인 심근세포사멸이라고 할 수 있다. 따라서 향후ER stress 제어를 통한 당뇨병성 심증을 비롯한 당뇨합병증의 치료제 개발 전략이 가능할 것으로 판단된다.

Abstract ▼

Epidemiological studies indicated that the regulation of methylglyoxal (MGO) levels and its close link to diabetes were potent in diabetic cardiovascular diseases. Recently it has been established that endoplasmic reticulum (ER) stress is one of core mechanisms involved in triggering diabetes and it

Epidemiological studies indicated that the regulation of methylglyoxal (MGO) levels and its close link to diabetes were potent in diabetic cardiovascular diseases. Recently it has been established that endoplasmic reticulum (ER) stress is one of core mechanisms involved in triggering diabetes and its cardiovascular complications. We hypothesized that activated protein C (APC), a cytoprotective anticoagulant, protects myocyte apoptosis and cardiac dysfunction against MGO through inhibition of ER stress. APC inhibited MGO-induced cardiomyocytes apoptosis and ER stress-related gene expression. The protective responses mediated by APC were impaired by inhibition of PAR-1 with biochemical antagonist and neutralizing antibody against PAR-1. In addition, Western blot analysis revealed that depletion of C/EBP homologous protein (CHOP) with siRNA against Ddit3 inhibited MGO-induced myocyte apoptosis. To investigate the physiological roles of ER stress in vivo, glucose tolerance and cardiac dysfunction was assessed in CHOP-deficient mice. Although chronic MGO treatment for two weeks increased fasting plasma glucose in resting state, impairment of glucose tolerance was not different in CHOP-deficient mice compared with wild-type mice. In contrast, cardiac dysfunction was significantly diminished in CHOP-deficient mice compared with wild-type mice. Collectively, these data depict a pivotal role of APC in MGO-associated cardiac dysfunction via inhibition of CHOP-dependent ER stress responses, suggesting a therapeutic potential of APC in the management of diabetic cardiovascular complications including diabetic cardiomyopathy.