초록 ▼

【연구 결과】
본 과제는 scopoletin(6-methoxy-7-hydroxycoumarin)의 지방간질환(알코올성과 비알코올성) 및 이중성 당뇨병 개선 작용기작과 관련 신호전달 네트워크 체계화를 목표로 진행되었음

1차년도: 알코올성 지방간(알코올 액체식이) 유도 흰쥐에게 8주간 scopoletin(0.001%, 0.002%, 0.005%)을 수준별로 급여 한 결과 알코올로 증가된 혈장과 간조직의 지질 및 콜라겐 축적을 효과적으로 감소시켰으며, 혈중의 간독성 지표와 염증성 사이토카인 농도를 낮추었음. 간조직의 전

【연구 결과】
본 과제는 scopoletin(6-methoxy-7-hydroxycoumarin)의 지방간질환(알코올성과 비알코올성) 및 이중성 당뇨병 개선 작용기작과 관련 신호전달 네트워크 체계화를 목표로 진행되었음

1차년도: 알코올성 지방간(알코올 액체식이) 유도 흰쥐에게 8주간 scopoletin(0.001%, 0.002%, 0.005%)을 수준별로 급여 한 결과 알코올로 증가된 혈장과 간조직의 지질 및 콜라겐 축적을 효과적으로 감소시켰으며, 혈중의 간독성 지표와 염증성 사이토카인 농도를 낮추었음. 간조직의 전사체 발현 분석을 통하여 scopoletin은 Cidea, Sgms1, Acat1 등의 발현은 낮춘 반면, Cdkn1a, Insig1 등의 발현은 증가하여 지방간을 개선하였고, 지질대사와 간질환 개선의 유전자 네트워크를 형성하였음. 또한 단백질 발현분석 결과 scopoletin은 AMPK 경로를 활성화하여 지방산 합성은 억제하고 산화를 촉진하였으며, TLR4 경로 억제, 인슐린저항성 개선 및 항산화 작용이 양성대조 물질인 실리마린(0.002%)과 유사하였으며 더 낮은 농도에서도 효과적이었음

2차년도: 비알코올성 지방간(고지방식이) 유도 C57BL/6J 마우스에게 scopoletin(0.01%와 0.05%)을 16주간 급여한 결과 체중감소, 지방간 생성과 인슐린저항성 개선 및 혈중 간독성 지표와 염증성 사이토카인 함량을 낮추었음. 전사체 분석에서 scopoletin은 지질대사와 에너지 생성에 주요 관여하였는데 지질합성 유전자(Cidea, Apoa4) 발현은 억제된 반면, 콜레스테롤 배설 유전자(CYP7a1) 발현은 증가되었음. 단백질 발현분석 결과 AMPK 경로가 역시 scopoletin에 의해 활성화 되었으며, 염증 관련 유전자 Mmp13과 Col1a1의 발현 및 TLR4 경로를 조절하여 지방간염으로의 진행을 예방하였음

3차년도: C57BL/6 마우스에게 STZ를 투여하여 당뇨병을 유발한 후 고지방식이에 scopoletin(0.005%와 0.01%)을 11주간 급여한 결과 고농도에서 혈당, HbA1c 및 인슐린저항성이 개선된 한편, 당뇨병으로 인한 지방간에는 두 농도 모두 간에서 중성지방 합성 유전자(PPARγ, PAP, DGAT2)와 콜레스테롤 합성유전자(Hmgcr) 발현은 억제되고 콜레스테롤 배설 유전자(CYP7a1) 발현은 높여 지방간을 개선하였음. 염증반응 유전자(TLR4, TNFα, IL-6) 역시 scopoletin 급여로 발현이 억제되었으며, 간조직의 PPARγ 단백질 발현은 효과적으로 낮추었음. Scopoletin의 당뇨병성 지방간 개선효과는 메트포민 약물과 유사하였음

결론적으로 scopoletin은 주로 간에서 Cidea와 AMPK경로 조절을 통하여 알코올성/비코올성 지방간을 개선하고 PPARγ을 타켓으로 중성지방 합성을 억제하여 당뇨병성 지방간을 개선하였으며, TLR4 경로를 억제함으로써 지방간에서 지방간염증으로의 진행으로 조기에 차단하였음

【연구 성과】
향 후 본 과제결과는 2명의 석사와 다수의 국제 저널(상위 20%)에 투고준비 중임