초록 ▼

Ο 많은 암종에서 p53 돌연변이가 높은 빈도로 관찰되며, 그 중 다수가 점돌연변이로 아미노산 하나가 바뀐 변형된 구조로 암세포에서 과발현됨
Ο 돌연변이 p53의 발현은 단순한 기능상실(loss of function)뿐 아니라 암악성화와 관련된 다양한 기능을 한다는 “기능습득 돌연변이”(gain-of-function mutation)에 대한 연구가 최근에 주목받고 있음. 하지만 이에 대한 연구는 국내외 모두 미미한 수준이며, 특히 난소암에 대한 연구는 매우 제한적임
Ο 본 연구에서는 in vitro, in vivo 난소암

Ο 많은 암종에서 p53 돌연변이가 높은 빈도로 관찰되며, 그 중 다수가 점돌연변이로 아미노산 하나가 바뀐 변형된 구조로 암세포에서 과발현됨
Ο 돌연변이 p53의 발현은 단순한 기능상실(loss of function)뿐 아니라 암악성화와 관련된 다양한 기능을 한다는 “기능습득 돌연변이”(gain-of-function mutation)에 대한 연구가 최근에 주목받고 있음. 하지만 이에 대한 연구는 국내외 모두 미미한 수준이며, 특히 난소암에 대한 연구는 매우 제한적임
Ο 본 연구에서는 in vitro, in vivo 난소암 모델과 microarray기술을 이용하여 난소암에서 mt p53 과발현의 역할을 이해하고, 그 작용과 기전을 확인하였음

Ο 248번 codon이 돌연변이 되어있는 p53 (이하 p53^R248)을 가진 난소암 세포주인 OVCAR-3가 wild-type p53 (이하 p53^wt)을 가진 난소암 세포주인 A2780보다 복강중피 세포주인 Met5A에 대해 더 뛰어난 부착성을 가지고 있음을 밝힘
Ο 또한, p53을 가지고 있지 않는 (p53-null) 난소암 세포주인 SKOV-3에 p53^R248을 비정상적으로 과발현 시킨 결과 그렇지 않는 SKOV-3에 비하여 Met5A에 대해 유의적으로 부착성, 이동성/침투성이 증대되는 것이 확인됨
Ο p53 siRNA를 통해 돌연변이 p53^R248의 발현을 감소시킨 결과, p53^R248에 의하여 증가한 부착성, 이동성/침투성이 확연하게 감소하였음을 역으로 확인하였음
Ο Microarray analysis를 통하여 p53^R248과발현세포를 분석한 결과, integrin-β4를 포함한 부착에 관련된 유전자들이 p53^R248이 과발현 된 SKOV-3에서 유의적으로 증가함이 확인됨
Ο 또한 이동성/침투성과 관련된 유전자들도 상당히 변화하는 것이 관찰되었고 HB-EGF를 포함하는 관련 유전자들의 발현이 증가되는 것이 확인되었음
Ο 부착관련 유전자중 integrin-β4의 경우 Akt/PI3K 활성조절이 그 작용에 중요한 작용을 하는 것이 확인되었음. 즉, integrin-β4를 억제시킬 수 있는 blocking antibody와 Akt signaling을 막는 억제제인 LY294002는 p53^R248에 의하여 증가한 SKOV-3의 Met5A에 대한 부착성을 유의적으로 감소시켰음
Ο Orthotopic 동물모델에서 p53^R248 과발현 세포가 아닌 세포에 비해서 난소암 nodle형성을 훨씬 많이 한다는 것이 확인됨으로써 in vitro에서 확인된 p53의 gain-of-function이 in vivo에서도 획인되어 본 연구의 임상적 중요성을 시사함

Ο 연구수행을 통해 도출한 대표적 연구 성과로는
- 과제 종료 1개월인 현재까지 JCR상위 10%인 Scientific Reports 논문게재(“Mutant p53 promotes ovarian cancer cell adhesion to mesothelial cells via integrin β4 and Akt signals” Jul 2015) 포함하여 다수의 논문을 발표하였고, 종료 후 2-3년 안에 추가적인 논문 발표성과가 예상됨
- 1개의 국내특허를 출원 완료함
- 다수의 대학원생 인력양성에 기여함. 연구에 참여한 연구원 중 박사1명 석사4명의 졸업에 기여함
- 그 외 다수의 대학원생이 이 분야의 전문지식을 쌓을 수 있도록 지원함

Ο 난소암과 p53에 대한 지식 증대에 기여함
Ο p53 mutation 상태에 따른 차별적 치료를 가능하게 함으로써 난소암 맞춤치료(personalized therapy) 연구에 기여함
Ο 난소암 및 p53에 전문성을 가지는 연구 전문 인력의 교육에 기여함
Ο p53 돌연변이는 난소암뿐만 아니라 대다수의 암에서도 흔히 관찰되기 때문에 본 실험을 통해 밝혀진 난소암에 관한 연구결과가 다른 암들의 연구에도 참고 될 수 있을 것임