초록 ▼

본 연구는 100종의 간독성유발물질이 처리된 rat primary cell 에서 전사체, 단백체, 대사체 기술을 이용하여 각 약물의 전사체 단백체 대사체 프로파일을 확보하고, 생물정보학적 및 통합적 분석 등을 통해 독성 유발물질의 간독성 기전에 따른 포괄적 유전자 네트워크의 구성과 더불어 간독성 예측지표를 발굴하고자 하였다.
1,2,3차년에 걸쳐 생성된 전사체, 대사체, 단백체에 대해서 통계분석을 통해서 개별 약물의 처치에 따라 유의미하게 발현양의 변화를 보이는 유전자(DEGs), 단백질(DEPs), 대사물질(DEMs)을 동정

본 연구는 100종의 간독성유발물질이 처리된 rat primary cell 에서 전사체, 단백체, 대사체 기술을 이용하여 각 약물의 전사체 단백체 대사체 프로파일을 확보하고, 생물정보학적 및 통합적 분석 등을 통해 독성 유발물질의 간독성 기전에 따른 포괄적 유전자 네트워크의 구성과 더불어 간독성 예측지표를 발굴하고자 하였다.
1,2,3차년에 걸쳐 생성된 전사체, 대사체, 단백체에 대해서 통계분석을 통해서 개별 약물의 처치에 따라 유의미하게 발현양의 변화를 보이는 유전자(DEGs), 단백질(DEPs), 대사물질(DEMs)을 동정하였다. 동정된 DEGs, DEPS, DEMs이 집중적으로 참여하고 있는 생물학적기작과 pathway를 동정하여 통합적인 네트워크를 구성하였다. 또한 간독성을 매개로 전사체와 단백체 데이터를 통합 분석하여, 34개의 간독성 지표 인자가 어떤 관계성을 갖고 있는지에 대해서 패턴 분석하였다. 전사체, 단백체에서 모두 독성 패턴이 뚜렷이 보이는 기작을 중심으로 네트워크를 구성하였다.
1,2,3 차년도 분석에 사용된 총 약물군에 대해서 전사체, 단백체, 대사체 분석을 통하여, 핵심적으로 독성 기작을 주관하는 GOBP와 KEGG를 살펴보았다. GOBP 분석 결과 fatty acid metabolic process, lipid metabolic process, cofactor metabolic process, conenzyme metabolic process, response to xenobiotic stimulus, amino acid metabolic process의 기작이 다수의 약물군 분석을 통해 동정된 DEGs, DEPs, DEMs들에 의해서 변화가 있는 것으로 보여주었다. KEGG 분석 결과 fatty acid metabolism, valine, leucine and isoleucine degradation, metabolism of xenobiotics by cytochrome P450, bile acid biosynthesis, PPAR signaling pathway, Citrate cycle (TCA cycle), glutathione metabolism, ERBB signaling pathway, Insulin signaling pathway, MAPK signaling pathway, chemokine signaling pathway, adipocytokine signaling pathway, purine &pyrimidine metabolism, phosphatidylinositol signaling pathway가 공통적으로 변화를 하였다. 결론적으로, 이러한 기작들이 일반적인 독성 기작을 주관하는 기본 기작이 될 것이라고 여겨진다.
본 연구결과는 신약개발 및 허가과정에서 보다 신속 정확한 의약품 안전성 평가에 활용될 수 있을 것이며, 또한 독성유발물질의 간독성 기전에 따른 포괄적인 유전자 네트워크의 구성에 기반 자료로도 활용될 수 있을 것이다.

Abstract ▼

This study examined transcriptomic, proteomics and metabolomic expression for hepatotoxicity by in vitro rat primary hepatocytes. Hepatocytes were exposed for 24h to 100 drugs, with different mechanisms of hepatotoxicity, at inhibition concentration 20(IC20).
In this study, the differential expre

This study examined transcriptomic, proteomics and metabolomic expression for hepatotoxicity by in vitro rat primary hepatocytes. Hepatocytes were exposed for 24h to 100 drugs, with different mechanisms of hepatotoxicity, at inhibition concentration 20(IC20).
In this study, the differential expressed genes, proteins, metabolites in drug-treated primary hepatocytes were identified using statically test. Based on transcriptomic,and proteomics analyses, 34 pathways were commonly altered.
To search of main pathway for drug response based on transcriptomics, proteomics and metabolomics analysis, GOBP and KEGG pathway analysis was performed. GOBP pathway analyses based on genomic, metabolomics, and proteomic data showed various common pathways, including fatty acid metabolic process, lipid metabolic process, cofactor metabolic process, conenzyme metabolic process, response to xenobiotic stimulus, amino acid metabolic process. A KEGG pathway based on genomic, metabolomics, and proteomic analysis gave a series of common pathway with fatty acid metabolism, valine, leucine and isoleucine degradation, metabolism of xenobiotics by cytochrome P450, bile acid biosynthesis, PPAR signaling pathway, Citrate cycle (TCA cycle), glutathione metabolism, ERBB signaling pathway, Insulin signaling pathway, MAPK signaling pathway, chemokine signaling pathway, adipocytokine signaling pathway, purine & pyrimidine metabolism, phosphatidylinositol signaling pathway. In this study, these common pathways will help to understand drug induced-hepatotoxicity.
These results might provide better understanding of the biological mechanisms underlined beneath drug-induced hepatotoxicity and might be used in accurate and fast safety evaluation of drugs.