초록 ▼

담도암은 사망률이 높은 암종으로 다른 암종들에 비해 분자 표적치료는 성공을 거둔 것이 없으며, 세포독성 항암치료에 의존하고 있는 것이 현실임. 담도암은 전세계 평균 발생빈도보다 국내에서 더 높은 발생빈도를 보이는 암종이며, 췌장암이나 간암보다 더 다양한 genetic alteration을 보이고 있어 국내연구투자를 통해 성과를 얻으면 전 세계적으로 연구를 주도해 나갈 수 있는 암종임. 본 연구에서는 담도암에 분자표적치료제 개발을 위한 바이오마커 발굴을 위하여 여러 가지 가능 pathway들의 항종양효과를 입증하고, biomarker

담도암은 사망률이 높은 암종으로 다른 암종들에 비해 분자 표적치료는 성공을 거둔 것이 없으며, 세포독성 항암치료에 의존하고 있는 것이 현실임. 담도암은 전세계 평균 발생빈도보다 국내에서 더 높은 발생빈도를 보이는 암종이며, 췌장암이나 간암보다 더 다양한 genetic alteration을 보이고 있어 국내연구투자를 통해 성과를 얻으면 전 세계적으로 연구를 주도해 나갈 수 있는 암종임. 본 연구에서는 담도암에 분자표적치료제 개발을 위한 바이오마커 발굴을 위하여 여러 가지 가능 pathway들의 항종양효과를 입증하고, biomarker-driven personalized therapy 전략을 제시하고자 하였음.

본 연구진이 소유한 담도암 세포주에 src inhibitor를 처리한 결과 세포성장 및 migration 억제 등 항종양효과를 in vitro, in vivo실험에서 확인하였으며, 세포독성 항암제와 함께 처리하였을 때 더욱 효과적인 항종양효과를 보임을 확인하였음. 이로써 Src이 담도암에서 효과적인 therapeutic target이 될 수 있음을 처음으로 밝혔으며, 향후 담도암 환자를 대상으로 한 임상에서 Src을 targeting 하는 치료 전략을 개발 추진하는데 전임상연구의 근거를 마련하였음. (본 연구의 결과는 Mol Cancer Ther 저널에 출간하였음)

담도암에서의 HER2-targeting 전략에 대한 연구를 위해, 우선 환자로부터 HER2 양성 담도암 세포주를 새로이 2개 확립하여, 이를 이용한 in vivo 모델까지 수립하였고, 이로써 담도암 HER2 양성 환자의 연구를 위한 소중한 자원을 마련함. 이 HER2 양성 세포주에 HER2-targeting therapy를 수행하여 항종양효과를 확인하였으며, 세포독성 항암제와의 병용요법에서 더욱 효과가 있음을 in vitro, in vivo 실험에서 확인하였음. 또한 본 연구를 통하여 수립한 담도암 환자 코호트 (암조직, 혈액, 임상데이터)를 이용하여, HER2의 발현빈도 등에 대한 translational research를 수행하였고, 또한 HER2양성 담도암 환자에서 실제 HER2-targeting agent에 의한 항종양효과가 있음을 1상연구를 통하여 확인하여, 이러한 전임상연구 결과, translational research결과, 임상결과를 종합하여, 담도암에서 HER2가 임상적으로 유용한 치료 표적이 될수 있음을 제시하였음(Oncotarget 저널에 투고하여 현재 revision 중에 있음).

또한 환자로부터 만들어진 HER2 양성 담도암 세포주와 trastuzumab resistant 세포주에 src inhibitor를 처리하여 효과적으로 내성을 극복할 수 있다는 결과를 얻음으로써, HER2 양성 담도 암에서 HER2-targeting therapy를 시행할 때 발생할 내성을 극복하기 위한 치료전략으로서의 src targeting을 제시하였음.

중요한 분자표적 pathway인 MEK pathway와 PI3K/AKT pathway를 각각의 inhibitor를 사용하여 차단하여, 담도암에서 이들 약제 모두 효과적인 세포성장억제와 세포주기억제를 확인하였고, MEK 억제제를 이용한 1b상 임상연구를 연구자주도 임상연구로 추진하여 현재 환자 치료를 진행중임.
기존 목표이상의 연구성과로 담도암에서 Hypoxia를 targeting 하는 것이 효과적일지에 대한 2상 임상연구를 연구자 주도 임상연구 형태로 추진하여 현재 환자치료를 진행하고 있음.

담도암 환자에서의 바이오마커 연구를 위한 암조직 및 혈액 샘플을 확보하여 translational research를 수행할 코호트를 구축하고 있음. 이 코호트를 활용하여, 최근 새로운 약제 개발 분야에 있어 각광받고 있는 면역치료 개발에 대하여, 효과적인 바이오마커를 찾기 위한 일환으로 liquid biomaker의 후보 물질에 대한 연구를 진행하였고 (Oncotarget 저널에 투고하여 현재 revision 중에 있음), 담도암 세포가 갖는 metabolic activity 의 임상적 의미를 살펴본 연구를 진행하였음 (Oncologist 저널에 출간하였음), 또한 담도암중에서 ampulla of vater cancer에서의 immune biomarker들의 의미를 분석하였음. (PLoSONE 저널에 출간하였음)

다양한 본 연구성과를 통해, 담도암에서 이러한 pathway들의 oncogenic pathway의 역할을 규명하였고, 담도암의 biology를 이해하는데 과학적 근거 자료를 제공하였음. 나아가 담도암에 표적치료제를 개발 할 때, 적절한 치료반응 예측인자보서의 molecular characteristics를 제시할 수 있는 전임상 근거자료를 제공하게 되어, 앞으로 담도암 임상연구에 큰 장점을 가지고 있는 연구성과라고 할 수 있겠음.

(출처 : 연구개발사업 최종연구개발결과보고서 요약문 4p)

Abstract ▼

Biliary tract cancer（BTC) is an relatively uncommon malignancy with a poor prognosis.
In Korea, the incidence of BTC is higher than the West or other countries. There has been no clinically validated therapeutic target in BTC so far. Still, the mainstay of treatment of advanced BTC is cytotoxic c

Biliary tract cancer（BTC) is an relatively uncommon malignancy with a poor prognosis.
In Korea, the incidence of BTC is higher than the West or other countries. There has been no clinically validated therapeutic target in BTC so far. Still, the mainstay of treatment of advanced BTC is cytotoxic chemotherapy alone. Therefore, there are huge unmet needs for the development of novel therapeutic targets in advanced BTC.

In this project, we tested diverse interesting candidate therapeutic targets including Src, HER2, MEK, PI3K/AKT, Hypoxia, etc in BTC. For targeting Src, Src inhibitor, alone or in combination with cytotoxic chemotherapy agents showed antitumor effects in in vitro and in vivo model. Our data demonstrates that Src might be a potential therapeutic target in BTC for the first time, and supports further clinical development of Src inhibitor in BTC patients. (Published in Mol Cancer Ther.) For targeting HER2, first, we established two novel HER2-amplified BTC cell lines from gallbladder cancer patients, and established in vivo models. HER2-targeting agents showed antitumor effect in in vitro and in vivo model, and revealed synergistic effects combined with cytotoxic chemotherapy agents. Using the BTC patient cohort (tumor tissue, blood, clinical data) which has been established under this project together, we investigated the frequency of HER2 expression and its clinical meanings in BTC patients, and finally tested the efficacy of HER2-acting agent in BTC patients under phase I clinical trial. Taken these preclinical, translational and clinical study results all together, we suggest that HER2 might be clinically important therapeutic target in BTC. (Under revision in Oncotarget) Furthermore, we established trastuzumab-resistant BTC cell lines and animal models.

Using these resistant model, we found that Src inhibitor might contribute to overcome the Trastuzumab resistance in BTC. This finding might be useful to design clinical trial to treat the trastuzumab-resistant BTC patients. We started two clinical trials in BTC patients under this project. One is phase Ib clinical trial using MEK inhibitor in BTC patients, and the other is phase II clinical trial using TH302, Hypoxia-targeting agent to investigate the potential of targeting MEK or hypoxia in BTC. Using BTC patient cohort, we also investigated the liquid biomarker for immunotherapy drug development, which is one of hottest topic in new drug development in cancer nowadays, (Uncer revision in Oncotarget), and demonstrated the metabolic characteristics in BTC (Published in Oncologist), and revealed the role of immune biomarkers in ampulla of vater cancer (Published in PLoSONE). In conclusion, the results derived from this project provide scientific evidences to understand the biology of BTC and support further clinical developments of targeting these potential targets. Ultimately, we expect that this project contributes to the advancement of survival of BTC patients.

(출처 : Project Summery 5p)

목차 Contents

• 표지 ... 1
• 제 출 문 ... 2
• 목차 ... 3
• 요약문 ... 4
• Project Summery ... 5
• 1. 연구과제의 최종 연구개발 목표 ... 6
• 가. 연구개발의 최종목표 ... 6
• 나. 연구배경 및 필요성 ... 6
• 2. 연구과제의 연구대상 및 방법 ... 26
• 가. 주요 연구개발 내용 ... 26
• 나. 연구개발의 추진전략ㆍ방법 ... 29
• 다. 연구개발의 추진체계 ... 30
• 3. 연구과제의 연구개발결과 ... 31
• 가. 1차년도 연구개발결과 ... 31
• 나. 2차년도 연구개발결과 ... 43
• 다. 3차년도 연구개발결과 ... 56
• 4. 연구과제의 연구결과 고찰 및 결론 ... 78
• 5. 연구과제의 연구성과 및 목표달성도 ... 82
• (1) 연구성과 총괄 ... 82
• (2) 연구성과 상세내역 ... 83
• (3) 연구개발과제의 목표달성도 ... 86
• 6. 연구과제의 활용계획 ... 87
• (1) 연구종료 3년까지 예상 연구성과 ... 87
• (2) 연구성과의 활용계획 ... 87
• 7. 참고문헌 ... 88
• 8. 첨부서류 ... 90
• 끝페이지 ... 101