초록 ▼

연구의 목적 및 내용
다양한 치료제가 뇌수막종 환자를 대상으로 사용되어 왔지만, 현재까지 그 효능이 입증된 약제는 아직 없는 상태로, 좀 더 많은 분자생물학적인 연구 및 새로운 치료제 개발이 시급한 실정임.
본 연구는 증식하는 세포에서만 발현되는 전사물질인 Forkhead box protein M1 (FoxM1)을 목표로
1) 뇌수막종 조직에서 FoxM1의 발현 양상과 종양의 악성도와의 연관성을 관찰하고,
2) FoxM1 발현이 뇌수막종의 형성, 종양 세포의 성장, 세포 주기, 주변 침습에 미치는 영향을 수 막

연구의 목적 및 내용
다양한 치료제가 뇌수막종 환자를 대상으로 사용되어 왔지만, 현재까지 그 효능이 입증된 약제는 아직 없는 상태로, 좀 더 많은 분자생물학적인 연구 및 새로운 치료제 개발이 시급한 실정임.
본 연구는 증식하는 세포에서만 발현되는 전사물질인 Forkhead box protein M1 (FoxM1)을 목표로
1) 뇌수막종 조직에서 FoxM1의 발현 양상과 종양의 악성도와의 연관성을 관찰하고,
2) FoxM1 발현이 뇌수막종의 형성, 종양 세포의 성장, 세포 주기, 주변 침습에 미치는 영향을 수 막종 세포주를 이용하여 규명한 후
3) 뇌수막종의 생체 이식 모델에서 FoxM1 조절에 따른 종양 형성 또는 종양 성장 억제 여부를 관찰하고자 진행 하였음.

연구결과
1) 뇌수막종 환자의 조직 및 뇌수막종 세포주에서 FoxM1 의 발현 양상
- 양성 뇌수막종 조직 및 세포주 보다 악성 뇌수막종 조직 및 세포주에서 FoxM1 의 mRNA 및 protein 발현이 증가되었음.

2) 양성 및 악성 뇌수막종 세포주에서 FoxM1 발현 조절에 따른 세포 증식, 세포주기, 세포사, 종양생성능력, 주변 침윤 및 신생 혈관 생성의 변화
- 악성 및 악성 뇌수막종 세포주에 FoxM1 shRNA 및 plasmid를 이용하여 Foxm1 발현 변화를 유도함
- FoxM1 의 발현 변화는 종양 세포의 증식에 영향을 주었고, FoxM1 의 발현 저하는 colony formation 을 감소 시켰음
- FoxM1 의 발현억제는 세포주기 중 subG1 phase 의 증가를 유도하였고, 이는 apoptosis cell 의 증가를 보였주었음. 또한 FoxM1의 과발현된 세포는 S phase 및 G2/M phase 가 증가 되었음.
- FoxM1 의 발현 증가는 침윤 및 신생 혈관 생성을 유도하였음.

3) FoxM1의 발현 변화에 따른 표적 하위 물질의 변화 확인
- FoxM1 발현 변화는 cell cycle (cyclin D1, p21) 및 invasion (MMP2, b-catenin) 연관 물질 발현 변화를 RNA 및 단백질 수준에서 유도 하였음

4) FoxM1 inhibitor (Siomycin A) 의 세포증식, 세포주기 및 세포사, 종양생성능력 및 종양 세포 침윤에 미치는 영향 확인
- 악성 뇌수막종 세포주에 siomycin을 처리하자 단백질 및 RNA 수준에서 Fox M1 발현이 억제됨이 관찰되었고, 이는 면역 세포 화학 검사를 통해 재확인 되었음
- Siomycin 은 dose-dependent 하게 악성 뇌수막종의 세포 증식을 억제 하였음.
- Siomycin 에 의한 FoxM1 억제는 종양 형성을 저해하였음.
- Siomycin 에 의한 FoxM1 억제는 세포주기 중 S 및 G2/M phase 의 감소를 나타냈음.

5) 뇌수막종 생체 이식 모델 구축 및 FoxM1 발현 여부에 따른 뇌수막종 세포의 생체내 종양 형성 및 성장 속도의 변화
- 악성 뇌수막종 세포주 1x106를 누드 마우스의 피하에 이식한 후 1주 경과 시 종양이 형성됨을 확인 할 수 있었고 면역 염색화학법 등 검사를 통해 사람의 뇌수막종과 조직학적으로 유사함을 확인하였음.
- FoxM1 발현 조절은 이식된 종양의 형성 및 성장 속도에 유의미한 차이를 나타냈음.

연구결과의 활용계획
1) 뇌수막종에서 위 결과의 적용은 임상환자와 연계된 연구를 통한 검증이 필요하며, 그 전단계로써 본 연구 결과를 기반으로 한 생체내 이식된 뇌수막종에 대한 추가 연구 즉, FoxM1 발현 억제시 발생하는 생체내 부작용과 종양 억제 효과를 기타 다른 치료 방법 (방사선 치료, 항암제) 과 비교 분석 예정임.
2) FoxM1 은 뇌수막종에 대한 새로운 anti-tumor therapy의 표적으로 이용 가능할 것으로 예상되고, 또한 뇌수막종 외 기타 다른 종양의 형성 및 진행 과정에 대한 기전 규명 및 치료제 개발 등에도 응용 가능할 것임.
3) 위 연구의 결과는 국외 저명 학술지에 발표 준비 중임

(출처 : 한글요약문 5p)

Abstract ▼

Purpose&contents
Although many clinical trials for unresectable progressive meningiomas has been conducted with a variety of anti-cancer drugs or agents against specific target molecules, the utility of chemotherapy remains ill-defined notwithstanding limited evidence. Recently, Forkhead box prot

Purpose&contents
Although many clinical trials for unresectable progressive meningiomas has been conducted with a variety of anti-cancer drugs or agents against specific target molecules, the utility of chemotherapy remains ill-defined notwithstanding limited evidence. Recently, Forkhead box protein M1 (FoxM1) has been proposed as a novel proto-oncogene of which upregulation promotes oncogenesis through abnormal impact on its multiple role in cell cycle and chromosomal/geneomic maintenance in several human cancers, however, the role of FoxM1 for meningiomas has yet to be established.

The purpose of present study includes
1) to assess the relationship between the pattern of FoxM1 expression and meningioma grades
2) to determine the role of FoxM1 expression in meningioma cell proliferation, clonogenecity, cell cycle, apoptosis and invasion by molecular biological techniques in vitro as well as in vivo conditions using human meningioma tissues and cell lines.
3) to evaluate the tumor suppressive effect of FoxM1 inhibitor in a human meningioma xenograft model.

Result
1) Expression of pattern of FoxM1 in human meningioma tissues and meningioma cell lines
FoxM1 expression was frequently elevated at both mRNA and protein levels in meningioma tumor tissues and in meningioma-derived cells as well. This elevation was more commonly observed in high-grade tumors than in benign ones.

2) The change of cell proliferation, tumor formation, cell death, cell cycle, invasion and angiogenesis according to FoxM1 regulation
The knockdown of FoxM1 led to a decrease in overall cell proliferation, as well as anchorage-independent growth of malignant meningioma. In addition, apoptotic cell death occurred in FoxM1 depleted meningioma cells.
Overexpression of FoxM1 promote tumor invasion and angiogenesis.

3) Down-stream target molecule of FoxM1
The regulation of FoxM1 is associated with the expression of various cell cycle regulator (cyclin D1, p21) and invasion-associated protein (MMP2 and beta catenin)

4) The role of FoxM1 inhibitor in cell proliferation, cell cycle, cell death and tumor formation.
Siomycin inhibit the expression of FoxM1 in both protein and RNA level, and suppress cell proliferation and tumor formation in malignant meningioma. The treatment of siomycin is associated with decrease of S and G2/M phase in malignant meningioma cells.

5) In vivo assay
Mouse xenograft meningioma model showed that inhibition of FoxM1 expression significantly decreased tumor growth.

Expected Contribution
The results of present study may provide a new perspective on the molecular mechanisms through which FoxM1 serves as a potential therapeutic target in human meningioma.

(출처 : SUMMARY 6p)

목차 Contents

• 표지 ... 1목차 ... 3연구계획 요약문 ... 4연구결과 요약문 ... 5 한글요약문 ... 5 SUMMARY ... 6연구내용 및 결과 ... 7 1. 연구개발과제의 개요 ... 7 2. 국내외 기술개발 현황 ... 7 3. 연구수행 내용 및 결과 ... 8 4. 목표달성도 및 관련분야에의 기여도 ... 13 5. 연구결과의 활용계획 ... 13 6. 연구과정에서 수집한 해외 과학기술정보 ... 13 7. 참고문헌 ... 13 8. 연구성과 ... 16 9. 국가과학기술지식정보서비스에 등록한 연구시설‧장비 현황 ... 17 10. 연구개발과제 수행에 따른 연구실 등의 안전조치 이행실적 ... 17 11. 기타사항 ... 18끝페이지 ... 18