초록 ▼

□ 연구의 목적 및 내용
종양미세환경 변화에 의해 전이와 같은 암의 진행이 조절되는 기전에 대한 관심이 증가하고, 특히, 환경 변화 자극에 의해 일어나는 후성유전체 변환의 역할이 주목을 받고 있으나, 그 분자적 조절 기전에 대한 이해는 부족하다. 본 연구에서는, 종양 특이 환경 중, 저산소 유도 반응에 관여하는 histone demethylase KDM1A와 KDM3A의 역할과 작동기전을 분자세포생물학적, 생화학적 방법으로 규명하였다. 구체적으로는, KDM1A를 이용한 HIF-1a 단백질의 안정성 조절기전과 KDM3A를 통한

□ 연구의 목적 및 내용
종양미세환경 변화에 의해 전이와 같은 암의 진행이 조절되는 기전에 대한 관심이 증가하고, 특히, 환경 변화 자극에 의해 일어나는 후성유전체 변환의 역할이 주목을 받고 있으나, 그 분자적 조절 기전에 대한 이해는 부족하다. 본 연구에서는, 종양 특이 환경 중, 저산소 유도 반응에 관여하는 histone demethylase KDM1A와 KDM3A의 역할과 작동기전을 분자세포생물학적, 생화학적 방법으로 규명하였다. 구체적으로는, KDM1A를 이용한 HIF-1a 단백질의 안정성 조절기전과 KDM3A를 통한 EMT 전사인자 Slug2의 발현조절 기전에 대하여 규명하였다. 이를 통해 본 연구는, 히스톤 디메틸화 효소 KDM1A와 KDM3A가 복합치료를 포함한 환자 선별적 맞춤 항암치료 기술개발을 위한 후보물질로서의 가능성이 높음을 보여준다.

□ 연구결과
1. KDM1A가 HIF-1a 단백질 안정성을 조절하는 기전 규명
① KDM1A가 HIF-1a 단백질 안정성에 필요함을 규명
② KDM1A가 RACK1 단백질의 메틸화를 조절하여 HIF-1a 단백질 안정성을 조절하는 기전 규명
③ RACK1 메틸화 특이 항체 생산

2. FAD 생합성 조절을 통한 저산소 반응 조절 기전 확인
① KDM1A의 활성이 세포내 FAD의 양적 차이에 영향을 받음을 규명
② Prolonged hypoxia에서 감소되어 있는 HIF-1a 단백질 양이 FAD의 양적 감소에 의한 현상임을 규명
③ FAD의 생합성 조절 유전자 발현과 삼중음성유방암 환자의 예후 상관관계 확인을 통해 FAD 생합성 제어를 신규 항암표적 후보로 확인

3. KDM3A를 통한 암전이 전사인자 Slug2의 발현 조절 기전 연구
① KDM3A가 저산소 유도 암전이에 관여함을 규명
② KDM3A의 히스톤 디메틸화 활성이 EMT 전사인자 Slug2의 발현을 유도하는 기전 규명

□ 연구결과의 활용계획
○ KDM1A를 통한 HIF-1a 단백질 조절기전 규명 연구는 SCI 국제 저널에 (IF >10) 현재 투고 후 리비젼 진행 중
○ RACK1 메틸화 특이 항체는 국내 출원 진행 중
○ RACK1 메틸화 특이항체를 모노클로날 레벨로 생산하여 국제 출원 계획
○ KDM3A가 Slug2의 발현을 조절하는 기전 규명 연구를 SCI 국제 저널에 투고 계획

( 출처 : 요약문 5p )

Abstract ▼

□ Purpose&contents
Accumulating literature documents that cancer development including metastasis is strongly correlated with epigenetic change(s) in response to tumor micro-environmental stimuli such as hypoxia. This study aims to determine the roles of histone demethylases, KDM1A and KDM3A, in

□ Purpose&contents
Accumulating literature documents that cancer development including metastasis is strongly correlated with epigenetic change(s) in response to tumor micro-environmental stimuli such as hypoxia. This study aims to determine the roles of histone demethylases, KDM1A and KDM3A, in hypoxic responses. First, by employing various approaches of molecular biology and biochemistry, we show that KDM1A regulates the HIF-1a-mediated hypoxia responses by modulating the methylation of RACK1 protein. Further, we reveal that the changes in intracellular level of FAD, a metabolic cofactor of KDM1A, intimately affect the hypoxia responses via the regulation of KMD1A activity. Second, we show that KDM3A is involved in EMT in breast cancer by upregulating the expression of Slug2.
Collectively, this study suggests KDM1A and KDM3A as therapeutic candidates for personalized anti-cancer treatment as well as combination therapies.

□ Result
1. Determination of the molecular mechanism by which KDM1A regulates HIF-1a-mediated hypoxia responses
① KDM1A is necessary for the stability of HIF-1a protein
② KDM1A regulates methylation of RACK1 protein, affecting the stability of HIF-1a protein
③ Production of a RACK1 methylation specific antibody

2. Identifying the mechanism of FAD-dependent hypoxia responses
① The lysine demethylase activity is sensitive to the intracellular level of FAD
② Decrease of HIF-1a protein in late hypoxia is mediated by the reduction in intracellular FAD level
③ The expression of genes involved in FAD biosynthesis is highly correlative with the prognosis of TNBC patients

3. Identifying the molecular mechanism by which KDM3A regulates the expression of Slug2 in breast cancer
① KDM3A is involved in hypoxia-induced EMT
② KDM3A-mediated demethylation of H3K9me2 upregulates the expression of Slug2, enhancing EMT in breast cancer

□ Expected Contribution
○ 1 paper about KDM1A-mediated hypoxia responses
○ 2 patents related with KDM1A-mediated hypoxia responses (anti-RACK1 methyl antibody)
○ 1 paper about KDM3A-mediated hypoxia response

( 출처 : SUMMARY 6p )

목차 Contents

• 표지 ... 1목차 ... 3연구계획 요약문 ... 4연구결과 요약문 ... 5 한글요약문 ... 5 SUMMARY ... 6연구내용 및 결과 ... 7 1. 연구개발과제의 개요 ... 7 2. 국내외 기술개발 현황 ... 8 3. 연구수행 내용 및 결과 ... 10 4. 목표달성도 및 관련분야에의 기여도 ... 18 5. 연구결과의 활용계획 ... 18 6. 연구과정에서 수집한 해외 과학기술정보 ... 19 7. 참고문헌 ... 19 8. 연구성과 ... 20 9. 국가과학기술지식정보서비스에 등록한 연구시설‧장비 현황 ... 21 10. 연구개발과제 수행에 따른 연구실 등의 안전조치 이행실적 ... 21 11. 기타사항 ... 21끝페이지 ... 21