초록 ▼

연구의 목적 및 내용
4급 탄소를 갖는 생활성 알칼로이드의 합성을 위한 입체선택적인 신규 합성법 개발 및 알칼로이드 유도체 합성을 통한 라이브러리 구축을 최종 목표로 함.
· Aza-Claisen 전위를 이용한 4급 탄소 골격을 갖는 생활성 알칼로이드의 신규 합성법 개발
· 2-vinyl/2-acetylenyl azacycles 합성을 위해 N,O-acetal TMS ether를 경유하는 신규 amidoalkylation 반응 개발
· 4급탄소 알칼로이드 및 유도체 기반 화합물 라이브러리 구축

연구

연구의 목적 및 내용
4급 탄소를 갖는 생활성 알칼로이드의 합성을 위한 입체선택적인 신규 합성법 개발 및 알칼로이드 유도체 합성을 통한 라이브러리 구축을 최종 목표로 함.
· Aza-Claisen 전위를 이용한 4급 탄소 골격을 갖는 생활성 알칼로이드의 신규 합성법 개발
· 2-vinyl/2-acetylenyl azacycles 합성을 위해 N,O-acetal TMS ether를 경유하는 신규 amidoalkylation 반응 개발
· 4급탄소 알칼로이드 및 유도체 기반 화합물 라이브러리 구축

연구결과
가. Medium sized azacycles 의 aza-Claisen 전위 반응의 치환기에 따른 rate-accelerating effect: 7,8,9원환 azacycles의 aza-Claisen 전위 반응을 통해 11,12,13원환 macrolactam을 효율적으로 합성하고 aza-Claisen 전위에 영향을 주는 substituent effect에 대해 연구하였음. 반응 기전 연구를 통해 amide alpha위치의 electron donating substituent에 의한 일반적인 rate accelerating effect를 설명하고 실험을 통해 검증하였음.

나. 2-Vinyl/2-acetylenyl azacycles 합성을 위한 신규 amidoalkylation 반응 개발: 연구수행 결과 Cu-Mg ate complex를 이용한 N,O-acetal TMS ehter를 중간체로 하는 신규 amidoalkylatio 반응을 도출하여 aza-Claisen 전위 반응 수행을 위한 2-vinyl azacycles을 합성하였음. 또한, 동일한 기질에서 2-acetylenyl azacycles 합성을 위한 stannyl acetylene을 친핵체로 이용한 신규 amidoalkylation 반응을 개발하였음.

다. Aza-Claisen 전위반응을 이용한 4급탄소 알칼로이드 합성법 개발: Oxazolidine구조를 포함하는 선택된 기질에 대한 aza-Claisen 전위반응 조건을 최적화하고 신규 4급탄소 알칼로이드 합성법을 개발함. 신규합성법의 반응기전 연구를 통해 반응성 및 생성물의 입체구조 예측모델을 도출하였음.

라. 4급탄소 알칼로이드 유도체 합성 및 라이브러리 구축: 신규 aza-Claisen 전위반응을 이용한 4급 탄소 알칼로이드 관련 유도체 합성경로를 탐색하고, 4급탄소 알칼로이드 유도체를 합성하여 라이브러리를 구축함. 합성한 알칼로이드 유도체는 화학정보학 분석을 통해 약물성을 평가함.

연구결과의 활용계획
연구결과 확립된 신규 4급탄소 알칼로이드 합성법은 후속연구로 다른 알칼로이드 합성에 적용하여 활용범위를 확장해 나갈 계획임. N,O-acetal TMS ether를 중간체로 하는 lactam의 amidoalkylation 반응 또한 알칼로이드 합성에 적용할 수 있는 일반적 합성법으로 활용 가능함. 최근 metabotropic glutamate 수용체를 약물작용점으로 하는 schizophrenia, Parkinson병, fragile X syndrome 등 난치성 뇌질환 연구 분야에서 Glutamate 수용체 및 관련 질환 치료제 개발 연구가 활발히 진행되고 있는데, 확보된 알칼로이드 관련 유도체와 구조적으로 유사한 (R)-2-hydroxymethylglutamic acid가 G-protein coupled receptor의 일종인 mGluR3 의 선택적 촉진제로 알려져 있고 Glutamate 수용체는 신경세포간 신호전달, 기억형성, 학습 등과 직접적인 관련이 있어서 라이브러리 제공을 통한 공동/후속연구로 연계될 수 있을 것으로 기대함.

(출처 : 한글요약문 4p)

Abstract ▼

Purpose&contents
Final goals of this research are the development of stereoselective synthetic method for the synthesis of alkaloids possessing a quarternary carbon center, and the construction of alkaloids and derivatives’ library as potential druggable candidates
· Development of novel aza-C

Purpose&contents
Final goals of this research are the development of stereoselective synthetic method for the synthesis of alkaloids possessing a quarternary carbon center, and the construction of alkaloids and derivatives’ library as potential druggable candidates
· Development of novel aza-Claisen rearrangement for the synthesis of alkaloids possessing a quarternary carbon center
· Development of novel amidoalkylation reactions for the synthesis of 2-vinyl and 2-acetylenyl azacycles via N,O-acetal TMS ethers
· Construction of alkaloids and derivatives’ library as potential druggable candidates

Result
A. Rate-accelerating effect in aza-Claisen rearrangements of medium sized azacycles: 11 to 13-membered macrolactams, which are hardly accessible through conventional methods, have been synthesized by aza-Claisen rearrangement of 7 to 9-membered medium sized azacycles.
Substituent effect in aza-Claisen rearrangement was also studied, and rate accelerating effect of electron donating substituent at the alpha position of exo-amide in azacycles have been confirmed and rationalized on the basis of the experimental studies.

B. Development of novel amidoalkylation for the synthesis of 2-vinyl and acetylenyl azacycles:
Novel amidoalkylation via N,O-acetal TMS ether have been developed using Cu-Mg ate complex for the synthesis of 2-vinyl azacycles, and which are utilized as precursors in aza-Claisen rearrangement for the synthesis of alkaloids possessing a quarternary carbon center. In addition, novel amidoalkylation for the synthesis of 2-acetylenyl azacycles have been developed using stannyl acetylenes as nucleophiles.

C. Development of novel aza-Claisen rearrangement for the synthesis of alkaloids possessing a quarternary carbon center: Novel aza-Claisen rearrangement for the synthesis of alkaloids possessing a quarternary carbon center have been developed and optimized using oxazolidine moiety. Studying mechanisms underlying the rearrangement revealed a predictive models for the reactivity and stereoselectivity.

D. Construction of chemical library containing alkaloids and derivatives: Alkaloids and derivatives resulting from the novel aza-Claisen rearrangement developed were prepared and stocked into a chemical library as potential druggable candidates. Druggability of the synthesized alkaloids and derivatives were analyzed by chemoinformatic analysis.

Expected Contribution
The novel synthetic methods for the synthesis of alkaloids possessing a quarternary carbon center as well as 2-vinyl and acetylenyl azacycles can be utilized in a natural and synthetic alkaloid synthesis. Especially, novel amidoalkylation reactions developed are expected to be general tools for the synthesis of alkaloids. Considering the trends in glutamate receptors and related therapeutics in neurological disorders including schizophrenia, Parkinson’s disease, and fragile X syndrome, the chemical library constructed can serve as potential druggable candidates based on the fact that (R)-2-hydroxymethylglutamic acid, a structurally related alkaloid, is a selective ligand of mGluR3.

(출처 : SUMMARY 5p)

목차 Contents

• 표지 ... 1목차 ... 2연구계획 요약문 ... 3연구결과 요약문 ... 4 한글요약문 ... 4 SUMMARY ... 5연구내용 및 결과 ... 6 1. 연구개발과제의 개요 ... 6 2. 국내외 기술개발 현황 ... 6 3. 연구수행 내용 및 결과 ... 7 4. 목표달성도 및 관련분야에의 기여도 ... 9 5. 연구결과의 활용계획 ... 10 6. 연구과정에서 수집한 해외 과학기술정보 ... 10 7. 참고문헌 ... 10 8. 연구성과 ... 11 9. 국가과학기술지식정보서비스에 등록한 연구시설‧장비 현황 ... 11 10. 연구개발과제 수행에 따른 연구실 등의 안전조치 이행실적 ... 11 11. 기타사항 ... 13끝페이지 ... 13