초록 ▼

연구의 목적 및 내용

Doxorubicin에 의한 심근병증은 심부전등을 일으키는 치명적 질환으로, 교감신경계 항진과 연관된 산화 스트레스, 산화질소(nitric oxide, NO)의 활성 감소 및 arginase 활성 증가가 주요 기전으로 알려져 있다. 본 연구에서는 doxorubicin에 의한 심근병증을 유발시킨 백서에 알파2 작용제인 dexmedetomidine을 투여하여 교감신경 활성을 감소시켰을 때, 심근조직의 reactive oxygen species 및 NO, arginase 활성에 어떤 영향을 미치는지 밝히

연구의 목적 및 내용

Doxorubicin에 의한 심근병증은 심부전등을 일으키는 치명적 질환으로, 교감신경계 항진과 연관된 산화 스트레스, 산화질소(nitric oxide, NO)의 활성 감소 및 arginase 활성 증가가 주요 기전으로 알려져 있다. 본 연구에서는 doxorubicin에 의한 심근병증을 유발시킨 백서에 알파2 작용제인 dexmedetomidine을 투여하여 교감신경 활성을 감소시켰을 때, 심근조직의 reactive oxygen species 및 NO, arginase 활성에 어떤 영향을 미치는지 밝히고, 알파2 작용제가 doxorubicin에 의한 심근병증 치료의 새로운 방편이 될 수 있는 지 알아보고자 하였다.

연구결과

1-1단계：Dexmedetomidine의 심근병증 예방효과 실험
- 실험 시작일 15mg/kg의 doxorubicin 투여 전 실험약 투여 시작, 6주째 결과 비교
□ 생존률: Dox군 (8/15*100 = 53.3%), Dox-Dex군 (13/15*100 = 86.7%)
□ 몸무게 (6주간): Control vs. Dox vs. Dox-Dex군 (70.9 vs. 15.9 vs. 48% 증가)
□ 심장기능 평가: 심초음파 및 P-V loop (Control군 vs. Dox군 vs. Dox-Dex군)
* 수축기능: EF,%　(65.2 vs. 41.3 vs. 58.6), ESPVR（1.9 vs. 0.49 vs. 1.37)
* 이완기능: E/E'　(16.5 vs. 22.6 vs. 17.6), EDPVR (0.019 vs. 0.087 vs. 0.051)
□ Dox-Dex군은 Dox군과 비교하여 eNOS, iNOS, Arginase I expression 감소 억제Arginase II expression과 Arginase activity 증가 억제 양상을 보임
1-2단계：Dexmedetomidine의 심근병증 치료효과 실험
- 실험 시작일 15mg/kg의 doxorubicin 투여 2주 후 실험약 투여 시작, 4주째 결과 비교
□ 생존률: Dox군 (18/30*100 = 60%), Dox-Dex군 (27/30*100 = 90%)
□ 몸무게 (4주간): Control vs. Dox vs. Dox-Dex군 (46 vs. 2.6 vs. 10.9% 증가)
□ 심장기능 평가: 심초음파 및 P-V loop (Control군 vs. Dox군 vs. Dox-Dex군)
* 수축기능: EF　(70.2％ vs. 40.9 vs. 54.6%), ESPVR（2.0 vs. 0.51 vs. 1.47)
* 이완기능: E/E'　(15.9 vs. 22.2 vs. 19.6), EDPVR (0.023 vs. 0.089 vs. 0.061)
□ Dox-Dex군은 Dox군과 비교하여 Arginase activity와 ADMA 증가 억제, eNOS activity, Nitrite 와 cGMP 감소 억제, SOD activity의 증가 양상을 보임
2단계：Dexmedetomidine의 신손상 예방효과 실험
- 실험 1-1 단계와 동일한 과정으로 얻은 신장 조직을 이용
- 사구체 또는 신세뇨관의 손상 단계 (400배 현미경)
: 0 (no damage), 1 (1 ~ 25%), 2 (25 ~ 50%), 3 (50 ~ 75%), 4 (75 ~ 100%)
□ 사구체: Dox vs. Dox-Dex군 (2.25 vs. 1.27)
□ 신세뇨관: Dox vs. Dox-Dex군 (2.5 vs. 1.６４)
3단계 : 수술 중 dexmedetomidine 투여가 수술 후 환자 회복에 미치는 영향
□ Control 군(n = 46) or DEX 군 (n = 46)
□ Dexmedetomidine : 0.5 μg/kg를 10분간 loading 후 infusion 0.4 μg/kg/h 속도로 수술 중 투여
□ 결과
- First flatus time: DEX (67.2 ± 16.8시간) vs Control (79.9 ± 15.9시간), P <0.001
- Postoperative hospital stay: DEX (5.4 ± 0.7일 ) vs Control (5.8 ± 1.1일), P = 0.04
- Low-frequency/high-frequency power ratio: 기복 시 control군에서는 지속적으로 증가하였으나 DEX군에서는 baseline 대비 증가하지 않았다.

연구결과의 활용계획

항암제의 의한 장기 독성은 장기의 물리학적, 조직학적 및 기능학적 손실을 초래하여 환자에게 영구적인 장애를 유발하거나, 심지어 생명을 위협할 수 있다. 본 연구의 결과는 dexmedetomidine이 대표적인 항암제인 doxorubicin의 교감신경의 과활성화와 산소독성에 의한 조직 손상을 막아 심장 및 신장 독성의 예방에 유의한 효과가 있음을 보여준다. 뿐만 아니라 수술 중에도 교감신경의 과활성화와 산소독성에 의한 조직 손상이 발생하는데 수술 중 투여한 dexmedetomidine은 이러한 수술 중에 발생하는 스트레스를 감소시킴으로써 수술 후 회복을 촉진할 수 있음을 확인하였다. 이 결과들을 바탕으로 이 분야에 대한 연구가 활성화 되고 임상적으로 적극적인 적용이 이루어진다면 암 치료 분야뿐만 아니라 수술을 받는 환자의 고통을 줄여주고 의료비 절감 효과를 가지고 올수 있을 것으로 기대된다.

(출처 : 한글요약문 5p)

Abstract ▼

Purpose & contents

Doxorubicin-induced cardiomyopathy (CMP) is a life-threatening disease resulted in congestive heart failure. Sympathetic hyperactivation and the impairment of NO bioavailability with the increase of argianse activity and oxidative stress have known as its pathogenesis. In t

Purpose & contents

Doxorubicin-induced cardiomyopathy (CMP) is a life-threatening disease resulted in congestive heart failure. Sympathetic hyperactivation and the impairment of NO bioavailability with the increase of argianse activity and oxidative stress have known as its pathogenesis. In this study, we investigate whether α2 adrenergic receptor agonist, dexmedetomidine can attenuate oxidative stress and increase NO bioavailability through the inactivation of arginase, which can provide a basis for the treatment of doxorubicin-induced CMP.

Result

1-1：The effect of dexmedetomidine on prevention of doxorubicin induced cardiomyopathy
- Day 1: dexmedetomidine 1.0 μg/kg/h (for 4 weeks)+ doxorubicin 15mg/kg IP injection
- Day 42 results
□ Survival rate: Dox (8/15*100 = 53.3%), Dox-Dex (13/15*100 = 86.7%)
□ Body weight (42 days): Control vs. Dox vs. Dox-Dex (70.9 vs. 15.9 vs. 48% increase)
□ Cardiac evaluation: Transthoracic Echo & P-V loop (Control vs. Dox vs. Dox-Dex)
* EF,% (65.2 vs. 41.3 vs. 58.6), ESPVR（1.9 vs. 0.49 vs. 1.37)
* E/E' (16.5 vs. 22.6 vs. 17.6), EDPVR (0.019 vs. 0.087 vs. 0.051)
□ eNOS, iNOS activity, and Arginase I expression were maintained in the Dox-Dex group, however they were decreased significantly in the Dox group. Arginase II expression and Arginase activity were also maintained in the Dox-Dex group, but they were increased in the Dox group.
1-2：The effect of dexmedetomidine on treatment of doxorubicin induced cardiomyopathy
- Day 1: doxorubicin 15mg/kg IP injection
- Day 15: dexmedetomidine 1.0 μg/kg/h (for 4 weeks)
- Day 42 results
□ Survival rate: Dox (１８/30*100 = ６0%), Dox-Dex (２７/30*100 = ９0%)
□ Body weight (２８ days): Control vs. Dox vs. Dox-Dex (46 vs. 2.6 vs. 10.9% increase)
□ Cardiac evaluation: Transthoracic Echo & P-V loop (Control vs. Dox vs. Dox-Dex)
* EF (70.2％ vs. 40.9 vs. 54.6%), ESPVR（2.0 vs. 0.51 vs. 1.47)
* E/E' (15.9 vs. 22.2 vs. 19.6), EDPVR (0.023 vs. 0.089 vs. 0.061)
□ Dox-Dex group inhibited increase of Arginase activity and ADMA, and decrease of eNOS activity and Nitrite concentration compared to Dox group. SOD activity was decreased significantly in the Dox group, whereas it was increased significantly in the Don-dex group.
2：The effect of dexmedetomidine on prevention of doxorubicin induced nephropathy
- Day 1: dexmedetomidine 1.0 μg/kg/h (for 4 weeks)+ doxorubicin 15mg/kg IP injection
- Day 42 results
- Graded damage (20 20 mm; magnification X400) of glomerulus and renal tubules
: 0 (no damage), 1 (1 ~ 25%), 2 (25 ~ 50%), 3 (50 ~ 75%), 4 (75 ~ 100%)
□ Glomerulus: Dox vs. Dox-Dex (2.25 vs. 1.27)
□ Renal tubules: Dox vs. Dox-Dex (2.5 vs. 1.６４)
3 : Effect of Intraoperative Dexmedetomidine Infusion on postoperative patient's recovery
□ Control (n = 46) or DEX group (n = 46)
□ Dexmedetomidine : loading dose 0.5 μg/kg for 10 minutes + infusion 0.4 μg/kg/h during surgery
□ Results
- First flatus time (primary goal): DEX (67.2 ± 16.8 hours) vs Control (79.9 ± 15.9 hours), P <0.001
- Postoperative hospital stay: DEX (5.4 ± 0.7 days) vs Control (5.8 ± 1.1 days), P = 0.04
- Low-frequency/high-frequency power ratio during pneumoperitoneum increased in the control group, compared with baseline values and the DEX group.

Expected Contribution

Our results showed that dexmedetomidine could prevent sympathetic hyper-activation and the impairment of NO bioavailability with the increase of argianse activity and oxidative stress, which can provide a basis for the prevention of doxorubicin-induced CMP and nephropathy. Moreover, intraoperative dexmedetomidine could attenuate intraoperative sympathetic hyper-activation and oxidative stress, which might facilitate postoperative patient's recovery.

(출처 : SUMMARY 6p)

목차 Contents

• 표지 ... 1목차 ... 3연구계획 요약문 ... 4연구결과 요약문 ... 5 한글요약문 ... 5 SUMMARY ... 6연구내용 및 결과 ... 7 1. 연구개발과제의 개요 ... 7 2. 국내외 기술개발 현황 ... 10 3. 연구수행 내용 및 결과 ... 11 4. 목표달성도 및 관련분야에의 기여도 ... 18 5. 연구결과의 활용계획 ... 19 6. 참고문헌 ... 19 7. 연구성과 ... 22 8. 연구개발과제 수행에 따른 연구실 등의 안전조치 이행실적 ... 22끝페이지 ... 25