초록 ▼

연구의 목적 및 내용
Primary cilia(원발섬모)는 인체의 대부분의 세포에서 일시적 혹은 영구적으로 존재하는 세포 부속기관인데 개체발생과 종양생성에 관여하는 Hedgehog, Wnt, PDGF 등의 신호전달에 영향을 미침. 그리고 Primary cilia의 형성 및 기능적 이상은 뇌발달기형, 정신지체, 시각 및 후각기능 이상, 수족발달기형, 다낭성 신증, 유전성 비만, 암 등의 다양한 질환에 연관되어 있음. 따라서 primary cilia의 형성이 조절되는 기전과 세포신호전달과 관련된 primary cilia의 역할에

연구의 목적 및 내용
Primary cilia(원발섬모)는 인체의 대부분의 세포에서 일시적 혹은 영구적으로 존재하는 세포 부속기관인데 개체발생과 종양생성에 관여하는 Hedgehog, Wnt, PDGF 등의 신호전달에 영향을 미침. 그리고 Primary cilia의 형성 및 기능적 이상은 뇌발달기형, 정신지체, 시각 및 후각기능 이상, 수족발달기형, 다낭성 신증, 유전성 비만, 암 등의 다양한 질환에 연관되어 있음. 따라서 primary cilia의 형성이 조절되는 기전과 세포신호전달과 관련된 primary cilia의 역할에 대한 깊이 있는 이해가 요구됨. 본 연구에서는 (i)RNAi 라이브러리 스크리닝을 통해 primary cilia의 생성과 분해를 조절하는 유전자들을 발굴하였고, (ii)선별된 조절인자들의 작용기전을 규명하였으며, (iii)primary cilia가 종양발달에 미치는 영향을 분석하였음.

연구결과
1. Primary cilia의 생성 및 분해를 조절하는 유전자 발굴
- 1차 siRNA 라이브러리 스크리닝 데이터 분석 및 2차 스크리닝 대상 선정
- 2차 siRNA 라이브러리 스크리닝 수행 및 데이터 분석
- Bioinformatics 분석으로 후속연구를 진행할 새로운 ciliogenesis 조절 유전자 발굴

2. 발굴된 ciliogenesis 조절 유전자들의 작용기전 규명
- 후보 유전자들의 knockdown phenotype 검증 및 단백질의 세포내 작용위치 분석
- Vesicle trafficking 및 세포주기와 연관되어 ciliogenesis를 조절하는 작용기전 연구
- CRISPR/Cas9을 이용한 knockout 마우스 제작

3. 전사조절인자인 YAP이 ciliogenesis를 억제하는 현상 발견
- YAP의 활성이 낮은 세포에서 ciliogenesis가 더욱 활발함을 관찰
- YAP의 활성을 증가시키면 ciliogenesis가 억제됨을 관찰
- 흑색종 세포에서 YAP의 과활성화가 BRAF inhibitor 내성을 유도함을 규명

4. Primary cilia가 종양세포의 발달에 미치는 영향 분석
- Primary cilia가 암세포의 stem-like phenotype 획득에 미치는 영향 규명
- Primary cilia가 암세포의 증식에 미치는 영향 분석
- 흑색종 마우스 모델에서 ciliogenesis를 억제하였을 때 나타나는 변화 분석
- 세포의 과다증식이 나타나는 피부건선 마우스 모델에서 ciliogenesis를 억제하였을 때 나타나는 변화 분석

연구결과의 활용계획
최근의 연구결과들에 의하면 primary cilia가 세포 신호전달에 미치는 영향이 예상했던 것보다 더 강하고 다양하여 primary cilia에 대한 충분한 이해가 없이는 세포 신호전달에 대한 시스템 수준의 분석이 어려울 것으로 생각됨. 본 연구에서 발굴된 primary cilia 생성 조절인자들은 신호전달 네트워크에서 주요한 조절허브로 작용할 것임. 따라서 세포 신호전달 교란으로 발생하는 암, 건선 등의 질병에 대한 약물개발을 위한 새로운 표적으로 primary cilia 조절인자들이 활용될 것임.

(출처 : 한글요약문 4p)

Abstract ▼

Purpose&contents
Primary cilia are ubiquitous cellular appendages that play a role in Hedgehog, Wnt, and PDGF signaling. Defects in the structure or function of primary cilia cause various human diseases including cancer, polycystic kidney, and genetic disorders affecting the brain, the retina an

Purpose&contents
Primary cilia are ubiquitous cellular appendages that play a role in Hedgehog, Wnt, and PDGF signaling. Defects in the structure or function of primary cilia cause various human diseases including cancer, polycystic kidney, and genetic disorders affecting the brain, the retina and the digit. Therefore it is critical to understand that regulatory mechanisms governing ciliogenesis and ciliary functions. In this study, (i) through RNAi library screening, we discovered genes that regulate ciliogenesis, (ii) investigated the mechanism of action of the identified regulators), and (iii) analyzed the impact of primary cilia on the development of tumor.

Result
1. Identification of ciliogenesis regulators
- Analysis of genome-wide siRNA library screen data
- Conduct secondary siRNA library screen
- Bioinformatic analysis and identification of candidate ciliogenesis regulators

2. Investigation of the mechanisms of action of the regulators
- Knockdown confirmation and subcellular localization of ciliogenesis regulators
- Investigation of molecular mechanisms of ciliogenesis regulators in relation with vesicle trafficking and the cell cycle

3. Discovery of the negative regulation of ciliogenesis by YAP
- Observation that low YAP activity correlates with higher ciliogenic activity
- Demonstration of the fact that YAP hyperactivation suppresses ciliogenesis
- Demonstration of the fact that BRAF inhibitor resistance in melanoma can be induced by YAP hyperactivation

4. Analysis of the involvement of primary cilia in tumorigenesis
- Discovery of the involvement of primary cilia in stem-like phenotype acquisition in cancer
- Analysis of the influence of primary cilia on tumor growth
- Analysis of the effect of ciliogenesis suppression on tumor development in inducible melanoma mouse model
- Analysis of the effect of ciliogenesis suppression on the progression of psoriasis

Expected Contribution
Recent research results have suggested that because of the far-reaching impact of primary cilia on cell signaling, we are unable to understand cell signaling at systems levels without deeply understanding the mechanisms of primary cilia. The ciliogenesis regulators identified in this study may serve as a regulatory hub in cell signaling network. Therefore, the ciliogenesis regulators will be utilized as targets of drug development for diseases that are caused by misregulation of cellular signaling, such as cancer and psoriasis.

(출처 : SUMMARY 5p)

목차 Contents

• 표지 ... 1목차 ... 2연구계획 요약문 ... 3연구결과 요약문 ... 4 한글요약문 ... 4 SUMMARY ... 5연구내용 및 결과 ... 6 1. 연구개발과제의 개요 ... 6 2. 국내외 기술개발 현황 ... 7 3. 연구수행 내용 및 결과 ... 8 4. 목표달성도 및 관련분야에의 기여도 ... 35 5. 연구결과의 활용계획 ... 36 6. 연구과정에서 수집한 해외 과학기술정보 ... 37 8. 연구성과 ... 37 9. 국가과학기술지식정보서비스에 등록한 연구시설‧장비 현황 ... 39 10. 연구개발과제 수행에 따른 연구실 등의 안전조치 이행실적 ... 39 11. 기타사항 ... 39끝페이지 ... 39