보고서 정보
주관연구기관 |
광주과학기술원 Gwangju Institute of Science and Technology |
연구책임자 |
남정석
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보고서유형 | 최종보고서 |
발행국가 | 대한민국 |
언어 |
한국어
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발행년월 | 2016-12 |
과제시작연도 |
2015 |
주관부처 |
미래창조과학부 Ministry of Science, ICT and Future Planning |
등록번호 |
TRKO201700011347 |
과제고유번호 |
1711030061 |
사업명 |
중견연구자지원 |
DB 구축일자 |
2017-10-12
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키워드 |
암줄기세포.암재발.암전이.항암제 내성.줄기세포성.불치성 암.Cancer stem cell.Relapse.Metastasis.Chemo-resistance.Stemness.Intractable cancer.
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DOI |
https://doi.org/10.23000/TRKO201700011347 |
초록
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□ 연구의 목적 및 내용
항암제 내성은 암재발의 주요한 원인으로 암환자의 생존율과 완치율을 높이기 위하여 반드시 극복해야하는 과제임. 암 줄기세포는 자기보호기능을 가지고 있어서 기존 항암제 또는 방사선 치료과정에서도 거의 영향을 받지 않고 오히려 더 활발한 활동을 하기 때문에 암을 점점 더 악화 시키는 특징을 가지고 있어서 암줄기세포 특이적인 신호전달을 발굴하는 것이 악성암 치료의 중요한 타겟임. 따라서 본 연구과제에서는 항암제 내성 관련 표적유전자를 발굴하였고,암줄기세포의 성장·사멸 및 암재발에 미치는 조절기전을 규명함으로써
□ 연구의 목적 및 내용
항암제 내성은 암재발의 주요한 원인으로 암환자의 생존율과 완치율을 높이기 위하여 반드시 극복해야하는 과제임. 암 줄기세포는 자기보호기능을 가지고 있어서 기존 항암제 또는 방사선 치료과정에서도 거의 영향을 받지 않고 오히려 더 활발한 활동을 하기 때문에 암을 점점 더 악화 시키는 특징을 가지고 있어서 암줄기세포 특이적인 신호전달을 발굴하는 것이 악성암 치료의 중요한 타겟임. 따라서 본 연구과제에서는 항암제 내성 관련 표적유전자를 발굴하였고,암줄기세포의 성장·사멸 및 암재발에 미치는 조절기전을 규명함으로써 새로운 불치성 암의 진단과 치료의 패러다임을 개발하였음.
□ 연구결과
○ 1차년도: 항암제 내성을 야기하는 암줄기세포 관련 표적신호전달 및 표적유전자의 발굴 및 검증
- 항암제 내성세포주와 모세포주를 활용하여 Chemoresistant-related Pathway Enrichment Score로 비교분석하였을 때 “발암신호”라 불리는 Wnt 신호전달 체계가 항암제저항을 가지는 환경에서 높이 관여함을 발굴하였고, Wnt 신호전달 억제가 암줄기세포를 효과적으로 사멸시켜 결과적으로 암재발 및 항암제내성을 억제함을 확인함. (Cancer Res, 2015; Oncotarget, 2016)
- Wnt 신호전달 표적타겟인 Wnt1에 대한 Knock-down 세포주를 구축하고, Wnt1의 발현억제가 암세포의 줄기세포 표현형 획득기전 및 줄기세포 전사인자의 발현을 감소시켜 암 형성과 암전이를 조절함을 규명함.(Sci Rep, 2015)
○ 2차년도: 항암제 내성 표적유전자의 암재발 위험/억제 인자에 미치는 영향 분석
- 항암제 내성을 야기하는 신호전달 기작으로 Wnt pathway를 밝혀내었으며, 이를 매개로 하는 항암제내성 표적유전자를 발굴하기 위하여 항암제 내성 암세포에서 유의적으로 증가한 Stemness 관련 표적유전자(DCLK1, CSF2, ID2)를 발굴·검증하였음, 또한 발굴된 표적유전자의 발현증감이 실제로 암세포에서 항암제내성 및 암줄기세포를 조절하는지 여부를 검증함.(Sci Rep, 2016)
- 다양한 분자생물학 신호전달 기전분석을 활용하여 항암제 내성 및 암환자의 예후와 선정된 유전자가 상호관련성이 있음을 확인하였으며, 이에 대한 분자생물학적 기전으로 Wnt 신호전달체계와 관련되어 있음을 증명함으로써 항암제 저항 관련 암줄기세포의 타겟에 대하여 정립 하였음.(Recent Pat Anticancer Drug Discov, 2015)
○ 3차년도: 표적유전자가 암환자의 진단 바이오마커로서의 가능성 검증
- 마우스 Xenograft 모델 및 PDTX 모델에서 Wnt 신호전달 억제제 처리에 따른 항암치료 효능을 검증하였으며, 이때, 치료 효능이 검증된 실험군에서 표적유전자의 발현이 유의하게 감소됨을 확인하였고, 암줄기세포 관련 신호전달체계와 항암제저항 표적유전자가 연관되어 있음을 검증함. (DCLK1, under review in Cancer Research), (CSF2, manuscript preparation)
- 항암제 저항 표적유전자가 암환자 진단 Biomarker로써의 가능성을 검증하기 위해 병기별 암환자의 암 조직들로부터 표적유전자가 환자의 예후와 임상에서 실제 이용 가능한지 여부를 검증함.
□ 연구결과의 활용계획
○ 본 연구를 통해 암줄기세포 조절기전 및 암재발 방지 연구를 위한 인프라를 구축할 수 있음.
○ 기존의 항암제에 대한 내성 및 고형암에서의 재발 관련 인자들을 새로이 발굴함으로써 임상에서 실제 이용 가능한 마커 개발에 대한 기초 자료 제공
○ 본 연구를 통해 개발된 치료표적은 향후 새로운 치료제 개발로 이어질 수 있음.
( 출처 : 요약문 5p )
Abstract
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□ Purpose&contents
Chemoresistance is the main cause of cancer recurrence, and should be overcome in order to improve the survival and recovery in cancer patients. Cancer stem cells (CSCs) might be responsible for resistance to standard therapies, which in many instance leads to cancer recurrence
□ Purpose&contents
Chemoresistance is the main cause of cancer recurrence, and should be overcome in order to improve the survival and recovery in cancer patients. Cancer stem cells (CSCs) might be responsible for resistance to standard therapies, which in many instance leads to cancer recurrence and metastasis. Therefore, the goals of this study are to elucidate the molecular mechanism on regulation of cancer recurrence by targeting the cross-talk between chemoresistance and CSCs, and to develop a new paradigm of intractable cancer therapy.
□ Result
○ The First Year: Exploring and validating target signalling transmission and target gene related to cancer stem cell which causes chemo-resistance
- Through Chemoresistant-related Pathway Enrichment Score analysis, Wnt signalling pathway, referred as ‘oncogenic signalling’, has been revealed to be closely related to chemoresistant cells rather than non-chemoresistant cells. Furthermore, inhibition of Wnt signalling effectively exploiting apoptosis of cancer stem cell which consequently inhibits relapse and chemo-resistance. (Cancer Res, 2015; Oncotarget, 2016)
- Established Wnt1 Knock-down cell line, a target of Wnt signalling transference, and confirmed that inhibition of target gene expression causes tumour formation and controls metastasis by suppressing stem cell phenotype acquiring mechanism and stem cell transcriptional factor expression. (Sci Rep, 2015)
○ The Second Year: Analysing effect of targeted gene on cancer recurrence and inhibiting factors
- Discovering and verifying significantly increased stemness related target genes (DCLK1, CSF2, ID2) from chemo-resistance cancer cell to find chemo-resistance target gene besides to explore cancer stem cell signalling pathway, Wnt pathway. Moreover, consequences of target gene expression alteration on controlling chemo-resistance and cancer stem cells in the cancerous cell population were verified. (Sci Rep, 2016)
- Confirming correlation between targeted gene and chemotherapy resistance as well as colorectal cancer prognosis through analysing various molecular biological signalling mechanisms.
The Wnt signalling pathway was proved to be related via signalling mechanism in molecular biological aspect. (Recent Pat Anticancer Drug Discov, 2015)
○ The Third Year: Verification of targeted gene as a diagnosis biomarker for cancer patients
- Verifying therapeutic effect of Wnt signalling inhibitor treatment in a mouse xenograft and PDTX model. At this stage, significant reduction of targeted gene expression in therapeutically proved control group was confirmed and relationship between cancer stem cell related signalling pathway and chemo-resistance targeted genes was also confirmed. (DCLK1, under review in Cancer Research), (CSF2, manuscript preparation)
- Validating the potential of chemo-resistance targeted gene as a cancer diagnosis biomarker through assessing the possibility of targeted gene utilisation in the aspect of patient prognosis and clinical setting by investigating targeted gene on cancerous tissues from patients in each clinical stage.
□ Expected Contribution
○ Infrastructure construction for mechanistic study of chemo-resistance in colorectal cancer.
○ Our data for development of clinically available biomarkers using target genes associated with chemo-resistance.
○ Development of new drug using selected target gene.
○ Improvement of clinical outcome using selected target gene with chemo-therapy
( 출처 : SUMMARY 6p )
목차 Contents
- 표지 ... 1목차 ... 3연구계획 요약문 ... 4연구결과 요약문 ... 5 한글요약문 ... 5 SUMMARY ... 6연구내용 및 결과 ... 7 1. 연구개발과제의 개요 ... 7 2. 국내외 기술개발 현황 ... 11 3. 연구수행 내용 및 결과 ... 16 4. 목표달성도 및 관련분야에의 기여도 ... 31 5. 연구결과의 활용계획 ... 34 6. 연구과정에서 수집한 해외 과학기술정보 ... 34 7. 주관연구책임자 대표적 연구실적 ... 36 8. 참고문헌 ... 36 9. 연구성과 ... 38 10. 국가과학기술지식정보서비스에 등록한 연구시설‧장비 현황 ... 42 11. 연구개발과제 수행에 따른 연구실 등의 안전조치 이행실적 ... 42 12. 기타사항 ... 43별첨1 ... 44별첨2 ... 59끝페이지 ... 66
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