보고서 정보
주관연구기관 |
인제대학교 Inje University |
연구책임자 |
홍용근
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보고서유형 | 최종보고서 |
발행국가 | 대한민국 |
언어 |
한국어
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발행년월 | 2017-03 |
과제시작연도 |
2015 |
주관부처 |
미래창조과학부 Ministry of Science, ICT and Future Planning |
과제관리전문기관 |
한국연구재단 National Research Foundation of Korea |
등록번호 |
TRKO201700011358 |
과제고유번호 |
1711030041 |
사업명 |
중견연구자지원 |
DB 구축일자 |
2017-10-12
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키워드 |
허혈성 뇌손상.방사신경교세포.뇌‒척수 네트워크.신경세포 구호 시스템.신경 가소성.Ischemic brain injury.Radial glial cell.Pin1.Brain‒Spinal cord network.TrCP.REST.Neuronal rescue system.Neuronal plasticity.
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DOI |
https://doi.org/10.23000/TRKO201700011358 |
초록
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□ 연구의 목적 및 내용
프롤릴 이성질화효소 중의 하나인 Pin1은 인산화 된 Ser/Thr‒Pro motif를 가지는 단백질에 결합하여 그 단백질의 활성을 조절하는 역할을 수행함. 본 연구의 목적은 Pin1이 허혈성 뇌손상 이후 산화적 스트레스에 의해 증가되는 Daxx‒매개성 세포 사멸 기전을 억제하는 새로운 기전을 발굴하고, 새로운 신경 회로 재구성을 위해 내재성 신경 줄기 세포로부터 β‒TrCP, REST 단백질 조절을 통해 방사신경교세포의 분화유도를 촉진할 수 있는지를 규명함. 또한 허혈성 뇌손상 발생시, 신경세포의 사
□ 연구의 목적 및 내용
프롤릴 이성질화효소 중의 하나인 Pin1은 인산화 된 Ser/Thr‒Pro motif를 가지는 단백질에 결합하여 그 단백질의 활성을 조절하는 역할을 수행함. 본 연구의 목적은 Pin1이 허혈성 뇌손상 이후 산화적 스트레스에 의해 증가되는 Daxx‒매개성 세포 사멸 기전을 억제하는 새로운 기전을 발굴하고, 새로운 신경 회로 재구성을 위해 내재성 신경 줄기 세포로부터 β‒TrCP, REST 단백질 조절을 통해 방사신경교세포의 분화유도를 촉진할 수 있는지를 규명함. 또한 허혈성 뇌손상 발생시, 신경세포의 사멸 억제와 신경가소성을 조절할 수 있는 중요 인자로서 Pin1의 역할을 규명하고 이와 관련된 분자생물학적, 신경학적 기작을 규명함. 본 연구는 향후 추가적인 연구를 통해 심혈관계 질환 또는 뇌혈관계 질환 환자에서 뇌졸중(stroke)의 발병을 예방하거나 1차 손상에 이어 나타나는 2차적 손상을 최소화 하는데 크게 기여하게 될 것임.
□ 연구결과
▶ Pin1에 의한 허혈성 뇌손상시 발생되는 산화적 스트레스에 의한 신경세포 사멸 억제와 내재성 신경줄기세포의 분화 조절을 통한 뇌‒척수 네트워크 재구성에 관련된 새로운 기작 규명을 통한 표적 물질 발굴하여 총 8건의 관련 저널에 발표를 하였으며 국제할술발표대회에서 25건 이상의 논문을 발표함. 현재 진행중이거나 준비 중인 연구가 마무리되면 당초 계획했던 연구 목표를 충분히 달성하고 관련 내용을 토대로 후속의 연구를 지속적으로 진행할 수 있을 것으로 기대함.
• 1차년도: 신경줄기세포 유래성 방사신경교세포의 분화 검증 및 추적 시스템 구축--1) 허혈성 뇌손상 후, Pin1이 산화적 스트레스에 의한 신경 세포 사멸 기전과 Tau 단백질의 인산화 억제를 규명함. 2)뇌의 구조적 재구성을 위한 새로운 신경세포의 발생과 이주를 위한 방사신경교세포로의 분화가 나타남을 제시함. 3)허혈성 뇌손상에 따른 피질척수로의 퇴행성 변화와 기능적 회복을 위한 구조적 변화를 검증하고 멜라토닌과 치료적 운동의 효과에 대한 과학적 근거를 제시함.
• 2차년도: 허혈성 뇌손상 후, Pin1의 신경세포 사멸 기전 억제와 β‒TrCP/REST에 의한 방사신경교세포의 분화 유도 능력을 규명함--1) REST (RE1 silencing transcription factor)는 신경발생 시 신경 유전자 (neuronal gene)의 발현을 강하게 억제하는 전사인자로서 최근 상피세포의 종양 억제인자로서의 기능을 밝힘. 2) SCF complex는 Fbox 포함하는 βTrCP(betatransducin repeat containing protein) 단백질이 REST와 결합하여 REST의 ubiquitinmediated proteolysis을 유도하는 것을 밝힘으로써 REST의 억제 기능을 가지는 βTrCP는 신경 분화를 위해 필수적임을 보고. 3) Pin1 단백질의 역할이 암 연구 및 신경퇴행성질환에서도 중요한 역할을 하는 것이 밝혀짐으로써 허혈성 뇌손상에서도 발생하는 세포 사멸 기전을 억제하고 NFTs의 조절인자로서의 가능성 제시. 4) 신경세포의 손상 기전의 억제와 뇌졸중에 의해 이차적으로 야기되는 치매의 유병률을 억제할 수 있는 가능성 제시.
• 3차년도: 치료적 중재(멜라토닌+운동요법)의 적용과 Pin1의 신경보호 및 신경재생에 관련된 기작을 규명함--1) Pin1과 상호작용을 하는 Fbw7과 하위 신호 전달 체계인 cJun/Notch 신호 전달기전,Pin1과 βTrCP와의 상호작용에 의한 REST 전사 인자의 조절을 통한 허혈성 뇌손상 이후 증가되는 신경줄기세포의 분화와 이주에 필요한 신호 전달 기전 규명함. 2) 국소적 허혈성 뇌손상 동물모델에서 뇌 내의 새로운 신경세포의 발생과 시냅스의 형성과 척수 레벨의 피질척수로와 관련된 신경회로 형성에 Pin1의 발현이 크게 영향을 미침을 제시함. 3) 허혈성 뇌손상으로 소실되는 뇌조직의 새로운 뇌내 구조적 변화를 유도하기 위해 방사신경교세포의 역할을 규명하고, 말초로의 기능적 연결을 위한 신경로의 퇴행성 변화 과정에 대한 검증을 통해 brainspinal cord network의 회복 기전을 밝힘. 4) 현재 Pin1의 상위 조절자인 DAPK1에 의한 ER stress의 조절에 의한 허혈성 뇌질환의 억제기전을 지속적으로 연구할 수 있는 토대를 마련함.
□ 연구결과의 활용계획
1) 신경 발생 기작의 중추적인 요소인 방사신경교세포에 의한 성체내의 뇌조직의 구조적 회복이 기능적 회복과 직접 연결되는 것을 규명함으로써 향후 추가적인 연구를 통해 이에 관련된 핵심 마커를 발굴하는 토대를 마련함. 2) 허혈성 뇌졸중에 대한 치료적 후보물질의 임상적 적용을 위한 근거자료를 제시함. 3) 항암제로 출발한 Pin1의 신경 손상 억제 효과와 뇌손상 후 일어나는 2차적 손상을 억제하는 기능을 새롭게 규명함으로써 치료적 약물의 개발의 근거자료를 제시함. 4) Pin1 이성질화 효소가 신경세포의 분화 과정에 관련된 TrCP와 Fbw7 E3 ligase complex를 조절하는 메커니즘을 밝힘으로서 Pin1에 의해 이들의 표적인 REST, Notch1, cJun을 직간접적 제어 시스템을 활용하여 신경줄기세포의 분화과정에 대한 기초적 이해 및 정보제공과 임상적으로는 허혈성 뇌손상 이후 증가되는 신경 줄기세포의 분화와 이주에 필요한 신호 전달 정보를 제공하게 될 것임.
( 출처 : 요약문 4p )
Abstract
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□ Purpose&contents
Pin1 is the only peptidyl‒prolyl cis/trans isomerase (PPIase) that binds to and isomerizes specific phosphorylated Ser/Thr‒Pro motif in a subset of proteins. To determine whether Pin1 is able to induce both the inhibition of irreversible cell death through Daxx‒mediated neurona
□ Purpose&contents
Pin1 is the only peptidyl‒prolyl cis/trans isomerase (PPIase) that binds to and isomerizes specific phosphorylated Ser/Thr‒Pro motif in a subset of proteins. To determine whether Pin1 is able to induce both the inhibition of irreversible cell death through Daxx‒mediated neuronal apoptosis and after ischemic brain injury which will support to find out new mechanism for modulation of neuronal cell death via Pin1. To determine whether Pin1 is able to facilitate the radial glial cell differentiation from neural stem cell via Nothc1, JNK/c‒Jun signal pathway followed by the modulation of β‒TrCP and REST. Finally based on those two themes, To investigate the novel molecular mechanisms on not only Pin1-mediated neuronal cell rescue system but also neural plasticity in vivo and in vitro system as well.
□ Result
▶ By verifying the new mechanisms related to the inhibition of oxidative stress-induced neural cell death via Pin1 after ischemic brain injury, and reorganization of brain-spinanl cord network through intrinsic modulation of neural stem cell differentiation, we have reported 8 articles to journals and presented more than 25 articles in international academic conferences. We expect to continuously conduct our research after achieving ongoing goals.
• 1st year : Construction of the system for examining and tracing neural stem cell-derived radial glial cell.--1) Explain the inhibitory effect of Pin1 on cell death from oxidative stress, and Tau phosphorylation. 2) Suggest the differentiation into radial glial cell for neurogenesis and migration, followed by structural reorganization of brain. 3) Verify regenerative changes of corticospinal tract after ischemic brain injury, and examine structural changes for functional recovery, thereby, suggest scientific evidences regarding the effect of melatonin and therapeutic exercise.
• 2nd year : Identify the inhibition of neural cell death by Pin1, and radial glial cell-differentiation-inducing property of β‒TrCP/REST after ischemic brain injury.--1) REST (RE1 silencing transcription factor), which is a transcription factor that inhibits the expression of neuronal gene in neurogenesis, has been reported to suppress the tumor of epithelial cells, recently. 2) SCF complex has been proved to induce ubiquitin-mediated proteolysis of REST via binding of F-box containing βTrCP(betatransducin repeat containing protein) and REST. In this regard, we insist that βTrCP, which is known to suppress REST, is essential to neural differentiation.
• 3rd year : Investigate the neuroprotective and neuroregenerative mechanisms of therapeutic interventions(melatonin+therapeutic exercise) and Pin1.--1) Determine the 2 signal transduction pathways; transduction mechanism of Fbw7 that works interactively with Pin1 and its downstream c-Jun/Notch, transduction mechanism for differentiation and migration of neural stem cell that increases after ischemic brain injury through regulation of REST transcription factor by interaction of Pin1 and βTrCP.2) Suggest the role of Pin1 in intracerebral neurogenesis, synaptogenesis, and generation of neural circuits related to corticospinal tract, after ischemic brain injury. 3) Verify the role of radial glial cell for induction of novel change in intracerebral structure. And, also verify the recovery mechanism of brain-spinal cord network by investigating degenerative changes of neural circuits responsible for functional linkage to peripheral sites. 4) Form the basis for the research dealing with inhibitory mechanisms of ischemic brain injury through regulating ER stress by DAPK1, the upstream modulator of Pin1.
□ Expected Contribution
1) Crucial markers will be discovered through further studies based on this results that structural restoration of brain tissue by radial glial cell, main factor of neurogenesis mechanism, was directly connected functional recuperation in adult animals. 2) The present study may provide evidence for clinical application of therapeutic candidate in ischemic stroke. 3) The present study may provide binary effects of Pin1 known as anti-cancer that include not only inhibition of neural damage but also prevention of secondary damage after brain damage for development of therapeutic agent. 4) The present study may provide not only basic comprehension in neural stem cell differentiation using directly or indirectly control system between Pin1 and target protein such as REST, Notch1, and c-jun but also information of signaling pathway for differentiation and migration of increasing neural stem cell after ischemic stroke by investigating that Pin1 isomerase regulate the TrCP and Fbw7 E3 ligase complex related to differentiation process of neuron.
( 출처 : SUMMARY 5p )
목차 Contents
- 표지 ... 1목차 ... 2연구계획 요약문 ... 3연구결과 요약문 ... 4 한글요약문 ... 4 SUMMARY ... 5연구내용 및 결과 ... 6 1. 연구개발과제의 개요 ... 6 2. 국내외 기술개발 현황 ... 8 3. 연구수행 내용 및 결과 ... 9 4. 목표달성도 및 관련분야에의 기여도 ... 22 5. 연구결과의 활용계획 ... 24 6. 연구과정에서 수집한 해외 과학기술정보 ... 25 7. 주관연구책임자 대표적 연구실적 ... 26 8. 참고문헌 ... 26 9. 연구성과 ... 27 10. 국가과학기술지식정보서비스에 등록한 연구시설‧장비 현황 ... 27 11. 연구개발과제 수행에 따른 연구실 등의 안전조치 이행실적 ... 27 12. 기타사항 ... 27별첨1 ... 28별첨2 ... 38끝페이지 ... 39
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