초록 ▼

연구의 목적 및 내용
● 발굴된 후보물질의 효능검증 (In vitro assay).
●Ÿ Human p.H723R transgenic mouse 제작.
●Ÿ p.H723R transgenic mouse 모델에서 펜드린 조절제의 난청 치료효과 확인.
●Ÿ 구조변경을 통해 기존에 발굴한 유효물질의 최적화.
●Ÿ HTS를 통한 펜드린 조절제 추가 발굴.
●Ÿ 후보물질의 특성 규명 및 효능 검증.
●Ÿ 최종 후보물질의 대량 합성 방법 확립.
●Ÿ 마우스 모델을 이용한 전임상시험 수행.
●Ÿ

연구의 목적 및 내용
● 발굴된 후보물질의 효능검증 (In vitro assay).
●Ÿ Human p.H723R transgenic mouse 제작.
●Ÿ p.H723R transgenic mouse 모델에서 펜드린 조절제의 난청 치료효과 확인.
●Ÿ 구조변경을 통해 기존에 발굴한 유효물질의 최적화.
●Ÿ HTS를 통한 펜드린 조절제 추가 발굴.
●Ÿ 후보물질의 특성 규명 및 효능 검증.
●Ÿ 최종 후보물질의 대량 합성 방법 확립.
●Ÿ 마우스 모델을 이용한 전임상시험 수행.
●Ÿ 임상시험을 위한 cohort확보와 IRB 신청.

연구결과
Ÿ● 연구수행 내용 1; 펜드린 조절제의 추가 발굴
펜드린 교정제 고속대량스크리닝을 위한 assay system 구축하여 약 60,000 종의 화합물을 검색함. 4종의 펜드린 corrector (PC) 와 5종의 펜드린 potentiator 유효물질을 발굴하였음.
●Ÿ 연구수행 내용 2; Structure-Aactivity 분석을 을 통해 후보물질의 potency를 높임.
EC₅₀가 10uM 내외인 corrector 1(PC-1)과 corrector 2 (PC-2)을 합성함.
●Ÿ 연구수행 내용 3: 개선된 화합물의 생물학적 활성 profile 확인.
분자량이 535이며 친수성이 개선되어야 함을 확인함.
●Ÿ 연구수행 내용 4; 돌연변이 펜드린 발현 세포주에서 YS-PC1에 의한 세포막 발현 회복
PC-1은 CHO-K1 세포주에서 농도 의존적으로 손상된 H723R-펜드린의 세포막 발현을 증가시키는 것을 확인하였음.
●Ÿ 연구수행 내용 5; 발굴된 후보물질의 돌연변이 환자 세포에서 효능검증 (In vitro assay)
돌연변이 펜드린를 갖고 있는 난청 환자의 호흡기 상피세포에 PC-1이 돌연변이(H723R) 펜드린 세포막 발현을 크게 증가시키는 것을 확인하였음.
●Ÿ 연구수행 내용 6; Mouse p.H723R pendrin knock-in mouse 제작
한국인 유전성 난청환자에서 가장 흔한 p.H723R 유전형을 갖는 마우스 동물 모델을 구축하였음.
●Ÿ 연구수행 내용 7; 형질전환 마우스모델에서 YS-PC1에 돌연변이 펜들니 교정 효과 확인
교정제에 의해 human 돌연변이 펜드린이 교정되어 정상적으로 내이의 세포막에 발현

연구결과의 활용계획
○ 기술 이전
발굴한 후보물질에 대해 동아 ST에서 임상진입 가능성을 높게 평가하여, 기술 이전을 진행함.(2016년 12월 계약체결 예정)

○ 연구개발 결과의 기대효과
● 펜드린 교정제 개발은 고가의 수술적 치료 대체와 환자의 삶의 질 개선을 통해 의료비용 지출 감소 및 보다 정상적인 사회 활동을 통한 경제적 효과가 클 것으로 기대됨.
●Ÿ 펜드린 조절제 개발을 통한 선천성 난청 환자의 치료는 한국, 중국, 일본의 선천성 난청 환자의 약 40% 이상이 펜드린 돌연변이에 의한 난청이라는 것을 감안할 때, 국가 제약산업의 국제 경쟁력 강화와 신약개발을 통한 경제적 파급효과는 매우 클 것으로 예상됨
●Ÿ 현재까지 펜드린 특이적인 활성제, 억제제 등 펜드린 조절제가 전무한 상태임. 따라서 본 연구의 결과물은 신약개발

(출처 : 한글요약문 5p)

Abstract ▼

Purpose& contents
● In vitro assay of candidate substances.
● Production of human p.H723R transgenic mouse.
● Identification of the effect of pendrin modulator on the hearing loss in p.H723R transgenic mouse model.
● Optimization of existing substances discovered through structural chang

Purpose& contents
● In vitro assay of candidate substances.
● Production of human p.H723R transgenic mouse.
● Identification of the effect of pendrin modulator on the hearing loss in p.H723R transgenic mouse model.
● Optimization of existing substances discovered through structural changes.
● Further discovery of pendrin modulators through HTS.
● Characterization and validation of candidate substances.
● Establishment of mass synthesis of final candidate materials.
● Perform preclinical testing using a mouse model.
● Obtain cohort and apply for IRB for clinical trials.

Result
● Research Activities 1; Further discovery of pendrin modulators
● Contents of research 2; Structure-Aactivity analysis increases the potency of the candidate material.
● Research activity 3: Identification of the biologically active profile of the improved compound.
● Contents of research 4; Restoration of cell membrane expression by YS-PC1 in mutant pendrin expressing cell line
● Research activities 5; In vitro assay of mutant cell of candidate substance
● Research activities 6; Production of mouse p.H723R pendrin knock-in mouse
● Research Activities 7; Mutant Pendleton Correction Effect on YS-PC1 in Transgenic Mouse Model

Expected Contribution
○ Technology Transfer
We will highly evaluate the possibility of clinical entry of Dong-A ST in the candidates that have been excavated and proceed with the technology transfer. (Contract will be concluded in December 2016)

○ Expected effects of R & D results
● It is expected that the development of orthodontic treatment will increase the economic effect through reduction of medical expenses and more normal social activities through the substitution of expensive surgical treatment and quality improvement of patients' lives.
● Considering that more than 40% of congenital hearing loss patients in Korea, China and Japan are suffering from hearing impairment due to pendrin mutation, the treatment of congenital hearing loss patients through the development of pendrin modulator is expected to strengthen the international competitiveness of the national pharmaceutical industry, The economic impact of the project is expected to be very large.
● Until now, pendrin-specific activators, inhibitors, and other pendrin modifiers have been absent. Therefore, the outcome of this study is new drug development.

(출처 : SUMMARY 6p)

목차 Contents

• 표지 ... 1목차 ... 3연구계획 요약문 ... 4연구결과 요약문 ... 5 한글요약문 ... 5 SUMMARY ... 6연구내용 및 결과 ... 7 1. 연구개발과제의 개요 ... 7 2. 국내외 기술개발 현황 ... 10 3. 연구수행 내용 및 결과 ... 12 4. 목표달성도 및 관련분야에의 기여도 ... 17 5. 연구결과의 활용계획 ... 20 6. 연구과정에서 수집한 해외 과학기술정보 ... 22 7. 주관연구책임자 대표적 연구실적 ... 23 8. 참고문헌 ... 24 9. 연구성과 ... 24 10. 국가과학기술지식정보서비스에 등록한 연구시설‧장비 현황 ... 27 11. 연구개발과제 수행에 따른 연구실 등의 안전조치 이행실적 ... 27 12. 기타사항 ... 28별첨1 ... 29끝페이지 ... 40