HER2양성 위암에서 HER2-targeting agents에 대한 내성기전 및 극복방법에 대한 연구 Investigation of resistance mechanism to HER2-targeting agents and elaboration of overcoming method in HER2-positive gastric cancer원문보기
우리나라에서 전체 발생 암 중에서 갑상선 암을 제외하고 1위를 차지하고 있는 위암은 표적분자로서의 역할이 규명된 것은 HER2와 VEGFR2 두 개가 유일하며, 그 중 HER2 양성 위암에서 HER2-targeting agent 인 trastuzumab 이 표준치료로 자리 잡았으나, 환자들마다의 치료 효과는 큰 차이가 있어서, HER2 양성 위암 환자들내에서, 어떠한 환자가 trastuzumab에 잘 반응하는지, 그리고 trastuzumab 에 대한 내성이 발생하는 기전이 무엇인지, 이러한 내성을 극복할 수 있는 방법은 무엇인지에
우리나라에서 전체 발생 암 중에서 갑상선 암을 제외하고 1위를 차지하고 있는 위암은 표적분자로서의 역할이 규명된 것은 HER2와 VEGFR2 두 개가 유일하며, 그 중 HER2 양성 위암에서 HER2-targeting agent 인 trastuzumab 이 표준치료로 자리 잡았으나, 환자들마다의 치료 효과는 큰 차이가 있어서, HER2 양성 위암 환자들내에서, 어떠한 환자가 trastuzumab에 잘 반응하는지, 그리고 trastuzumab 에 대한 내성이 발생하는 기전이 무엇인지, 이러한 내성을 극복할 수 있는 방법은 무엇인지에 대해서는 거의 연구가 진행되지 않았음. 본 연구에서는 HER2양성 위암에서 Trastuzumab등 HER2-targeting agents에 대한 내성기전을 연구하고 내성 극복법을 규명하여, 궁극적으로 이러한 결과를 바탕으로 HER2양성 위암에서 실질적인 benefit을 볼 수 있는 환자군을 선정하여, Biomarker-driven Personalized clinical trial을 디자인하는 근거를 제시하고자 진행하게 되었음. 본 연구에서는, trastuzumab-resistant 위암세포주와 panHER inhibitor-resistant 위암세포주을 확립하여 이를 이용하여 preclinical study를 진행하여 내성기전을 연구하였고, 새로운 내성 기여 단백 및 시그널 pathway를 발견하기 위하여 proteomics 분석을 시행하였고, 위암 환자들의 암 조직과 혈액, 그리고 임상 데이터를 포함한 코호트를 구축하여, 임상적 validation을 하는 translational research를 같이 수행하였음. 이를 통해 전임상연구에서의 결과를 임상에 빨리 적용할 수 있도록 진행을 하였음. 1. Trastuzumab-resistant 위암세포주와 panHER inhibitor-resistant 위암세포주 확립 등의 전임상 연구 모델 및 위암환자 코호트를 수립하여 향후 이 분야의 연구를 위한 infra를 구축하였음. 이를 통하여 몇 가지의 내성관련 후보 molecules (SRC, JAB1, MGMT 등) 들을 발굴하였음. SRC, JAB1, MGMT들을 각각 억제제 투여 혹은 siRNA로 발현을 감소 시켜, 효과적인 항종양효과가 있음을 확인하였음. 2. 환자 코호트를 이용하여, HER2 양성위암으로 진단받고 Trastuzumab 치료를 시행 받은 환자들에서 HER2 gene의 amplification의 정도 (HER2/CEP17 ratio, HER2 gene copy number) 와 HER2 단백의 발현 정도 (HER2 IHC 1+/2+/3+)에 따라 Trastuzumab에 의한 benefit을 얻는 것에 차이가 있음을 밝혀서 그 결과를 2015년 Clinical Cancer Research 저널에 publish 하였음. 3. 위암에서 HER2의 예후 및 HER2가 tumor metabolism에 미치는 영향 및 이러한 Tumor metabolism이 약제내성에 관여하는지에 대한 연구를 시행하여, 이의 결과를 2015년 Gastric Cancer 저널에 publish 하였음. 4. HER2 양성위암으로 진단받고 Trastuzumab 치료를 시행 받은 환자들에서, 일반적으로 임상현장에서 적용하는 IHC 이외에, HER2 단백질을 정량적으로 측정하여, 이러한 HER2의 정량적 값이 Trastuzumab에 대한 반응성/내성을 예측할 수 있는지에 대한 연구를 진행하였음. 이 연구는, clinically-validated multiplex MS assay 기술을 가지고 있는 미국의 CLIA-certified, CAP-accredited 연구소와 공동 연구로 진행하고 있음. 이 연구의 결과는 2015년 ASCO Annual meeting학회에서 발표하였음. 논문은 저널에 under review중임. 5. 약제에 대한 내성을 예측하고, 궁극적으로 장기적인 예후를 예측하는 요인 중 하나로 항암치료를 시작한 첫 한 달 이내에 발생하는 체중 감소가 궁극적인 장기 생존기간을 예측할 수 있는지에 대한 연구를 진행하였고, 이의 결과를 2015년 Gastric Cancer 저널에 publish 하였음. 6. 위암에서 HER2를 포함하여 일반적으로 알려진 예후인자 이외에, 최근 각광을 받고 있는 immuno-oncology 측면에서, 치료에 대한 반응을 예측하는 데에 있어 환자, 즉 Host 가 갖는 factor들의 영향이 어떠한지를 serum에서의 cytokine and angiogenic factor (CAF) 의 signature 분석을 통하여 연구하였고, 이 결과를 2015년 Gastric Cancer 저널에 publish 하였음. 7. 위암에서 VEGF와 soluble VEGFR2가 가지는 예후적 분석을 signature 분석을 통해 연구하였고, 이 결과를 2015년 Am J Cancer Res 저널에 publish 하였음. 8. 위암에서 환자 host 가 갖는 antitumor immunity가 HER2 양성위암을 포함해서, 표준 치료에 대한 반응에 어떠한 영향을 미치는지에 대한 연구를 시행하였고, 이 결과를 2016년 Gastric Cancer 저널에 publish 하였음. 즉, 본 연구를 통하여 6편의 논문을 publish 하였으며, 현재 1개의 논문이 under review 중에 있으며 후속 논문들을 준비중에 있음. 본 연구를 통하여, 아직까지 거의 알려진 바가 없는, HER2양성 위암에서의 Trastuzumab, panHER inhibitor와 같은 HER2-Targeting agents 들의 내성기전을 밝히고, 이로써 이러한 내성을 극복할 방법을 제시하였으며, 궁극적으로는 HER2양성 위암에서 HER2-Targeting agents에 실제적인 효과를 받을 수 있는 환자군을 선정하고 이를 치료하기 위한 Biomarker-driven Personalized clinical trial을 제시할 근거를 확보하였음.
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