초록 ▼

본 과제는 한국인에 호발하는 위암과 대장암을 대상으로 특히, 미세부수체불안정성(microsatellite instability; MSI)가 관찰되는 암종을 차세대시퀀싱을 통한 유전체 분석기법을 이용하여 유전변이 및 마커를 발굴하고 이의 생물학적 및 임상적 의의를 밝히는 것을 목표로 함. 본 과제에서 도출된 연구결과는 3개의 연구성과/논문을 통해 보고하였으며 이에 해당 논문에 기술된 연구결과 및 해당 성과를 요약함.
(1) 위암의 경우, 조기위암과 진행성위암을 구분하여, 전장엑솜시퀀싱에서 발굴되는 다양한 종류의 돌연변이를 유전진

본 과제는 한국인에 호발하는 위암과 대장암을 대상으로 특히, 미세부수체불안정성(microsatellite instability; MSI)가 관찰되는 암종을 차세대시퀀싱을 통한 유전체 분석기법을 이용하여 유전변이 및 마커를 발굴하고 이의 생물학적 및 임상적 의의를 밝히는 것을 목표로 함. 본 과제에서 도출된 연구결과는 3개의 연구성과/논문을 통해 보고하였으며 이에 해당 논문에 기술된 연구결과 및 해당 성과를 요약함.
(1) 위암의 경우, 조기위암과 진행성위암을 구분하여, 전장엑솜시퀀싱에서 발굴되는 다양한 종류의 돌연변이를 유전진화마커로 활용하여, 조기위암과 진행성위암의 전체적인 돌연변이빈도(mutational abundance)의 차이가 유의할 정도로 크지 않다는 점을 보고하였으며(J Pathol, 2014; IF = 7.429, 성과1) 이는 조기위암에서 이미 진행성위암과 상응할 정도의 돌연변이 및 유전변이를 획득하고 있다는 증거이며, 최근 화두가 되고 있는 타겟치료를 위한 마커발굴이 조기위암에서 가능할 수 있음을 증명한 바 있다. 특히 통상의 점돌연변이 등의 유전변이 외에 본 연구진이 보유한 발굴기법을 적용하여, MSI마커를 발굴하고 독특한 특징(length polymorphism)을 이용하여 암의 진화적 연령을 측정할 수 있는 유전진화마커로 사용할 수 있음을 증명하였고 이를 통해 역시 조기위암의 진화적연령이 진행성위암과 유사하다는 점을 반복증명하였다.
(2) MSI는 통상적으로 대장암 등의 MSI호발암종에서 MSI-H 및 MSI-L/MSS환자구분을 위한 제한된 마커(Bethesda)사용에 국한되었음. 본 과제에서 제시하는 전장엑솜 혹은 전장유전체시퀀싱규모의 MSI마커발굴은 본 연구진이 독자적인 기술을 보유하고 있으며 이에 해당알고리즘의 소개 및 성능, 추후 임상응용 가능성에 대한 종합적인 고찰을 발표함(Cancer Res, 2014; IF = 9.329, 성과2). 특히, MSI가 종양유전체에서 핵심종양억제유자의 비활성화를 유발하는 주요한 마커개념으로 도입되어야 하며, 기존의 암유전체변이발굴파이프라인에 포함되어야 한다는 점을 강조함.
(3) 위선종(adenoma)의 경우 전장엑솜-유전체규모의 연구가 거의 되어 있지 않음. 이에 위선종의 엑솜시퀀싱 기반의 돌연변이프로파일링을 세계최초로 수행함(Oncotarget; 2016, IF = 6.359, 성과3). 특히 단일암종-다중생검(multiregion biopsy)기법을 도입함으로써, 위암의 조기발생과정(early gastric carcinogenesis)에서 발생하는 다양한 체성돌연변이 및 MSI의 발생시기를 추론하여 APC>ARID2>KRAS/ERBB2의 돌연변이발생순서(chronological order)를 확립함. 특히, 위선종의 경우 돌연변이프로파일에서 진행성위암과 다른 양상을 보이며, 대장암과 유사한 현상을 나타내었는데 이는 개별환자들의 유전적변이양상이 상당히 이질적임을 상징하며, 고정밀의 개인맞춤 유전자프로파일링의 필요성을 나타냄.
이외에도 본 연구진은 기관내 협업을 통해 MSI-H대장암 중 단일종괴 안에 양성-악성병변이 혼재되어 있는 소위 synchronous adenoma-carcinoma의 유전체시퀀싱을 통해 양성병변이 악성병변으로 진행하는 진화적과정이 소위 알려져 있는 stepwise과정이 아닌 parallel과정임을 증명한 바 있음(Oncotarget, 6:27725, 2015). 또한 협업을 통해 원격전이를 포함한 대장암의 다중생검시퀀싱분석을 통해 전이병소를 포함한 대장암에서 얻어지는 다중생검의 진화적 관계가 branched evolution에 가까우며 chromothripsis나 MYC증폭 등의 병변이 클론성이 아닌 region-specific하게 나타날 수 있음을 증명한 바 있음(Clin Cancer Res 21:4461, 2015).
이러한 연구결과들은 본 연구목표인 MSI특이적인 위암/대장암의 연구목적에 합당하며, MSI라는 새로운 암마커를 도입하고 이의 생물학적/임상적인 의의를 도출하였으며, 나아가 해당암종의 진단-치료기술의 발전에 응용될 수 있다고 사료됨.

(출처 : 연구결과 요약문 3p)

목차 Contents

• 표지 ... 1
• 목차 ... 2
• Ⅰ. 연구결과 요약문 ... 3
• Ⅱ. 연구내용 및 결과 ... 4
• 1. 연구과제의 개요 ... 4
• 2. 국내외 기술개발 현황 ... 4
• 3. 연구수행 내용 및 결과 ... 4
• 4. 목표 달성도 및 관련 분야에의 기여도 ... 6
• 5. 연구결과의 활용계획 ... 6
• 6. 연구과정에서 수집한 해외과학기술정보 ... 6
• Ⅲ. 연구성과 ... 7
• 끝페이지 ... 9