초록 ▼

고혈압 치료제 등으로 사용하는 비선택적 베타 차단제인 프로프라놀롤은 간의 초회통과 효과가 큰 약물로, 간질환 환자에서 약동학적 특성이 다를 것으로 예상되므로, 간장애 환자에서 계량약리학적 접근방법을 활용한 프로프라놀롤의 집단약동학적 모델을 구축하고 시뮬레이션을 통해 간질환 환자에서 적정 용량을 제시하고자 이번 연구를 실시하였다. 또한, 국내외 계량약리학 적용 현황 및 관련 규정 분석을 통하여 의약품 평가시에 계량약리학을 활성화하기 위한 기반을 마련하고자 하였다.

비선형 혼합효과 모형을 이용하여 프로프라놀롤의 집단약동학

고혈압 치료제 등으로 사용하는 비선택적 베타 차단제인 프로프라놀롤은 간의 초회통과 효과가 큰 약물로, 간질환 환자에서 약동학적 특성이 다를 것으로 예상되므로, 간장애 환자에서 계량약리학적 접근방법을 활용한 프로프라놀롤의 집단약동학적 모델을 구축하고 시뮬레이션을 통해 간질환 환자에서 적정 용량을 제시하고자 이번 연구를 실시하였다. 또한, 국내외 계량약리학 적용 현황 및 관련 규정 분석을 통하여 의약품 평가시에 계량약리학을 활성화하기 위한 기반을 마련하고자 하였다.

비선형 혼합효과 모형을 이용하여 프로프라놀롤의 집단약동학 모델을 구축하였으며, 약동학 파라미터의 추정은 first-order conditional estimation 방법을 이용하였다. 프로프라놀롤의 간초회통과효과를 설명할 수 있는 기본 모델을 수립 후 개체간 차이를 설명하기 위한 공변량 스크리닝을 통해 혈소판 수치와 체중을 유효한 공변량으로 반영하여 최종 모델을 구축하였다. 간기능 저하자에서 혈소판 수치가 감소하였으며, 정상 수치 기준인 150,000/mm³을 기준으로 정상인과 간기능 저하자를 구분하였다. 최종 모델에서 간기능 저하자에서는 프로프라놀롤의 청소율(CL)과 분포용적(Vd)이 감소하였으며 4-OH-프로프라놀롤은 대사속도 상수(Km)와 청소율(CLm)이 증가하였다. 간경화 환자에서 프로프라놀롤의 생체이용률이 증가함에 따라 정상인에 비해 높은 혈중 농도를 나타내는 것으로 설명된다. VPC 및 bootstrap을 실시하여 구축된 모델의 예측값이 관측값을 잘 반영하는지에 대해 검증하였으며, 간질환 환자에 대해 용량 조절 필요성을 검토하기 위해 검증된 모델에 대해 간기능 지표인 혈소판 수치를 기준으로 정상인(≥150,000/mm³)과 간손상 환자군(<150,000/mm³)으로 나누어 간손상 환자군에서의 약물동태학 파라미터와 혈중농도를 시뮬레이션 하였다. 시뮬레이션 결과 간손상 환자군에서는 정상인에 비해 프로프라놀롤의 AUC 가 1.3배, C_max가 1.4배 증가하였다. 정상인의 40mg bid 복용량과 동등한 프로프라놀롤의 노출을 얻기 위해서는 간기능 저하자에서 30mg bid용량이 적절한 것으로 예측되었다.

산업계 및 학계에서는 계량약리학의 연구가 폭넓게 진행되고 있으며 이미 선진국에서는 계량약리학이 의약품 허가심사 및 개발에 널리 활용되고 있다. 특히 노출-반응에 따른 의약품의 안전성과 유효성 평가와 특수환자군에서의 용량 설정, 심혈관계 부작용 모니터링 등에 계량약리학적 평가와 이를 뒷받침하는 모델링 자료들이 의약품 심사자료로 제출되고 있다. 계량약리학의 활성화 방안 마련을 위해, 이번 연구를 통해 의약품 심사자를 대상으로 계량약리학에 대한 이해 및 자료의 평가 역량 강화를 위해서 6회에 걸친 계량약리학 워크숍을 개최하였으며 희귀질환 의약품 개발에서 계량약리학의 활용과 적용 방안을 논의하는 희귀질환 워크숍을 개최하였다. 또한 미국 FDA-식약처간 계량약리학 간담회를 개최하여 해외 규제기관과의 공조적 네트워크 구축 및 선진국의 정책 및 규제방향에 대한 논의의 기회를 마련하였다. 앞으로도 지속적인 워크숍이나 연수교육 등을 통해 꾸준히 계량약리학에 대한 이해의 폭을 넓혀 나갈수 있는록 교육의 기회를 제공하는 것이 필요하며, 식약처 내의 계량약리학 분야 전문가를 양성하는 등 자체 연구 역량을 키우는 것도 중요하다고 판단된다. 또한 식약처에서 계량약리학 연구 결과를 통해 의약품 허가 심사를 위한 과학적 근거 제공으로 연결될 수 있도록 하기 위한 내부의 시스템 구축이 필요할 것으로 사료된다.

(출처:국문 요약문 p.3)

Abstract ▼

Propranolol, anti-hypertensive agent, is expected to have difference pharmacokinetic characteristics in hepatic impairment patients due to its high hepatic first-pass effect. Therefore, we aimed to establish a population pharmacokinetic model based on pharmacometric approach and simulate the various

Propranolol, anti-hypertensive agent, is expected to have difference pharmacokinetic characteristics in hepatic impairment patients due to its high hepatic first-pass effect. Therefore, we aimed to establish a population pharmacokinetic model based on pharmacometric approach and simulate the various dosage regimen to suggest adequate dosage in the severe hepatic impairment patients. In addition, we intended to study on strategical method to encourage the pharmacometric application in drug development and evaluation in Korea.

Population pharmacokinetic analyses were carried out using a non-linear mixed-effect modeling and the first-order conditional estimation method was used to estimate the pharmacokinetic parameters. A base model, which explained propranolol’s first pass effect, was built and covariate screening was performed. Significant covariates are those which may explain and reduce the inter-individual variability. Platelet count and weight were selected via stepwise covariate modeling. There are many studies that reported decresed platelet count in the patients with hepatic impairment. The final model with covariates was validated by visual predictive check and bootstrapping(n=1,0000). In the hepatic impairment patient group, clearance(CL) and volume of distribution(Vd) of propranolol were reduced than those in healthy population. Metabolic rate constant(Km) and clearance of 4-OH-propranolol were increased in hepatic impairment patients than those in healthy population. Increased bioavailability due to hepatic function impairment resulted in high plasma concentration of propranolol.

In order to suggest proper dosage in the hepatic impairment patient group, various dosage regimen were simulated in the healthy population(platelet count ≥ 150,000/mm³) and hepatic impairment population(platelet count <150,000/mm³). In the patient population, AUC was increased by 1.3 times and C_max was increased by 1.4 times compared with healthy populations. The result proposed that 30mg bid dosage in the hepatic impairment patients would provide the similar exposure of propranolol with 40mg bid in the healthy population.

Pharmacometric research was widely performed and applied in the drug development process in other countries like USA. Especially new drug application documents have been submitted with pharmacometric analysis to support for efficacy and safety evaluation using drug exposure-response relations, dosage determination in the specific populations, and cardiovascular side effect monitoring. As an effort to boost and encourage pharmacometrics-based applications in Korea, we organized pharmacometrics workshops for the reviewer of MFDS to enhance the understandings of pharmacometric data and its evaluation. In a symposium on orphan drugs, we set up pharmacometric section in relations with the pharmacometics application for the development of orphan drugs.

(출처:Summary p.5)

목차 Contents

• 표지 ... 1
• 자체연구개발과제 최종보고서 ... 2
• 국문 요약문 ... 3
• Summary ... 5
• 목차 ... 7
• 제1장 연구개발과제의 개요 ... 9
• 제1절 연구개발과제의 목표 ... 9
• 제2절 연구개발과제의 필요성 ... 9
• 제2장 총괄연구개발과제의 국내․외 연구개발 현황 ... 16
• 제1절 계량약리학 관련 국내 연구현황 조사 ... 16
• 제2절 계량약리학 관련 국내∙외 규정 및 허가심사 사례 ... 23
• 제 3절 In-silico 기반 임상시험의 국내외 현황 및 활용방안 조사 ... 31
• 제3장 연구개발과제의 연구수행 내용 및 결과 ... 42
• 제1절 연구대상약물 선정 ... 42
• 제2절 프로프라놀롤의 특성 조사 ... 44
• 제3절 간기능 저하와 약동학적 특성 변화 ... 47
• 1. 간기능의 지표 ... 47
• 2. 간기능 저하에 따른 약물의 약동학적 특성 변화32) ... 50
• 제4절 데이터 탐색 및 모델 수립 전략 ... 52
• 1. 데이터 탐색 ... 52
• 2. 데이터 파일 구성 ... 56
• 3. 모델 수립 전략 ... 60
• 제5절 프로프라놀롤의 기본모델(base model) 설계 ... 62
• 1. 모약물 기본 모델(base model) 설계 ... 62
• 2. 모약물-대사체 기본 모델(base model) 설계 ... 66
• 3. 초회통과효과 모델 설계 ... 71
• 제6절 프로프라놀롤 공변량 모델(covariate model) 설계 ... 75
• 1. 공변량(covariate) 탐색 ... 75
• 2. 전형적 기본 모델의 공변량 (conventional model with covariates) 탐색 ... 78
• 3. 초회통과효과 모델의 공변량 (first-pass effect model with covariates) 탐색 ... 87
• 제7절 모델 검증 및 시뮬레이션을 통한 용량 결정 ... 96
• 1. 모델 검증 (model validation) ... 97
• 2. 모델 시뮬레이션(simulation) ... 100
• 제8절 계량약리학 적용 활성화 및 인프라 구축 ... 108
• 1. 모델 구축 및 시뮬레이션 방법 검토를 위한 전문가 자문 실시 ... 108
• 2. 의약품 심사자의 계량약리학 평가 역량 강화를 위한 워크숍 실시 ... 110
• 3. 산학연 네트워크 및 인프라 구축 ... 112
• 제4장 연구개발과제의 연구결과 고찰 및 결론 ... 116
• 제1절 계량약리학 연구 및 규정 조사에 대한 결론 및 고찰 ... 116
• 제2절 간기능 저하자에서 프로프라놀롤 집단약동학 모델에 대한 결론 및 고찰 ... 119
• 제3절 계량약리학 적용 활성화 및 인프라 구축에 대한 결론 및 고찰 ... 122
• 제5장 연구개발과제의 목표달성도 및 관련분야에의 기여도 ... 124
• 제6장 연구개발과제 연구개발 결과 활용계획 ... 125
• 제1절 활용성과 ... 125
• 제2절 활용계획 ... 126
• 제7장 참고문헌 ... 127
• 제8장 첨부서류 ... 129
• 끝페이지 ... 272