초록 ▼

연구의 목적 및 내용
아래와 같은 세부별 연구목표 달성을 통해, 뇌암에 대하여 대사적 기전에 기반한 바이오마커를 발굴하고 자기공명 기법을 이용한 비침습적 검출방법을 개발하여 이를 해당 뇌암환자에 임상적용해, 최종적으로 뇌암의 진단 및 진행 관련 비침습적 대사성 바이오마커 모니터링 방법을 확립하고자 함.
* 제1세부 과제: 뇌암 특이적 대사경로 이상의 규명
* 제2세부 과제: 뇌암 특이적 대사경로에 대한 대사체학적 분석 및 새로운 대사효소 assay법 개발
* 제3세부 과제: 뇌암 환자에서 비침습적 대사체

연구의 목적 및 내용
아래와 같은 세부별 연구목표 달성을 통해, 뇌암에 대하여 대사적 기전에 기반한 바이오마커를 발굴하고 자기공명 기법을 이용한 비침습적 검출방법을 개발하여 이를 해당 뇌암환자에 임상적용해, 최종적으로 뇌암의 진단 및 진행 관련 비침습적 대사성 바이오마커 모니터링 방법을 확립하고자 함.
* 제1세부 과제: 뇌암 특이적 대사경로 이상의 규명
* 제2세부 과제: 뇌암 특이적 대사경로에 대한 대사체학적 분석 및 새로운 대사효소 assay법 개발
* 제3세부 과제: 뇌암 환자에서 비침습적 대사체 프로파일링을 위한 생체 자기공명 기술개발
* 제4세부 과제: 뇌암 환자의 종양조직과 임상자료의 분석 및 비침습적 대사성 바이오마커 임상연구

연구개발성과
1. 1차년도
- 뇌교종 종류에 따른 IDH1변이 관련 대사경로 이상의 차이
- 뇌교종의 미분화 관련 대사경로 이상의 변화
- wild-type IDH1 뇌교종의 대사 경로 이상 규명
- 뇌암 세포주에서 대사물질 기기분석을 위한 시료 전처리 방법확립 및 LC/MS를 이용한 뇌암 유래 대사물질 정성, 정량 조건 확립
- NMR 을 이용한 뇌암 유래 대사물질의 측정방법 확립
- IDH 변이 동물모델 제작 및 비치습적 2HG 및 기타연계 대사체 정랼분석용 자기공명 기술 개발
- 실험동물에서 개발기술을 이용한 대사체 프로파일링
- 종양조직의 유전적 변이 분석
- 뇌암 환자의 임상자료의 체계적 관리 및 데이터베이스화 및 데이터베이스 분석을 통한 대사경로 이상 후보물질 발굴
- 발굴한(1세부와 3세부에서 자체발굴한) 후보물질의 임상적 의의 규명
2. 2차년도
- 뇌교종에서 IDH1변이와 Heme pathway의 관계
- IDH1변이에 따른 종양 단계별 HIF1 기능 분석
- 대사경로 조작에 따른 암세포의 성상분석
- 뇌 암환자의 세포 체액 혹은 조직에서 대한 대사체 데이터 획득
- NMR 데이터분석 및 신호확인을 통한 untargetted 프로파일링 및 LC-MS Mass 분석을 통한 대사물질 확인 및 targeted profiling
- 자기공명 데이터 분석 알고리듬의 최적화, 실험동물의 생화학적 분석 및 데이터 통합분석을 통한 개발기술의 성능 검증
- 개발기술의 임상용 기기로의 구현을 위한 컴퓨터 프로그램 개발 및 임상조건을 고려한 구현된 기술의 최적화
- 세포주 자료(1세부로부터)와 종양조직 자료의 비교를 통한 가설 수립
- 후보 대사성 바이오마커 모니터링 임상연구를 위한 임상연구 모임의 정례화 및 임상연구 프로토콜 최종확립
3. 3차년도
- IDH 변이 여부에 따른 혈관신생억제제의 작용기전
- 대사경로 조작에 따른 치료효과 상승 및 치료 저항성 극복 기전 연구 및 적합한 치료전략 수립을 위한 뇌교종의 재분류
- NMR 및 Mass 데이터에 대한 통합적 다변량 통계 분석
- IDH 억제제 처리군 및 돌연변이 군에서의 대사물질 프로파일의 변화양상 관찰
- 정상 및 질환조직에 특이한 진단/치료마커의 선별
- 뇌암 특이적 대사경로 반응을 확인할 수 있는 assay법 개발
- 임상 데이터 통합분석을 통한 진단/예후/치료반응모니터링용으로써의 개발기술의 임상응용가능성 평가
- 임상연구팀의 팀원, 체계 구축 및 임상연구 모니터링 체계 구축 및 전향적 임상연구 자료의 정리, 모니터링 등 실제 진행

연구개발성과의 활용계획(기대효과)
- 비침습적인 방법의 뇌암 진단과 치료효과 판정에 필요한 바이오마커 모니터링 시스템으로 임상에 쉽게 바로 적용
- 조직검사, PET등 침습적이거나 고가 진단방법의 대체
- 종양의 대사조절을 통한 새로운 치료 전략의 수립에 이용

(출처 : 요약문 3p)

Abstract ▼

Purpose& Contents
From this research, we want to develop new brain tumor bio-marker based on metabolic mechanism of brain tumor. And we also plan to find out brain tumor non-invasive detection technique using MRI. Finally we are going to apply these methods to the clinical diagnosis of brain tumo

Purpose& Contents
From this research, we want to develop new brain tumor bio-marker based on metabolic mechanism of brain tumor. And we also plan to find out brain tumor non-invasive detection technique using MRI. Finally we are going to apply these methods to the clinical diagnosis of brain tumor patients, so that we can establish non-invasive metabolic bio-marker monitoring system by following below sequences.
* 1^st assignment: Investigation of brain tumor specific abnormal metabolic pathway
* 2^nd assignment: Metabolome analysis of brain tumor specific metabolic pathway and developing new metabolic enzyme assay
* 3^rd assignment: Developing bio-MRI technique to profile non-invasive metabolome of brain tumor
* 4^th assignment: Analysis of brain tumor tissue related to clinical data and clinical research of non-invasive metabolic bio-marker

Results
1. 1^st year
- Difference of IDH1 mutated metabolic pathway abnormality between different sorts of glioma
- Changes in abnormal metabolic pathway of undifferentiated glioma
- Investigating abnormality of wild-type IDH1 glioma metabolic pathway
- Routinizing a specimen pre-treatment process for instrumental analysis of brain tumor cell line metabolite and establishing qualitative as well as quantitative condition of brain tumor derived metabolite by using LC/MS
- Establishing a detection methods of brain tumor derived metabolite using NMR
- IDH mutated brain tumor animal modeling and developing MRI technique for non-invasive quantitative analysis of metabolome related to many others
- Metabolome profiling using developed technique on experimental animals
- Genetic modification analyzing of brain tumor
- Building and systematically maintaining a database of brain tumor patients’ clinical data and finding out possible substance of abnormal metabolic pathway by analyzing the database
- Investigating clinical significance of the possible substance discovered in 1st and 3rd assignments
2. 2^nd year
- Relation between IDH1 mutation and Heme pathway in glioma
- Analyzing HIF1 function in different stages of brain tumor related to IDH1 mutation
- Analyzing property of metabolic pathway modified brain tumor cell
- Acquiring metabolome data from brain tumor patient’s body fluid or tissue
- Untargeted profiling by NMR data analysis and signal validation
- Metabolite validation and targeted profiling by LC-MS mass analysis
- Optimizing MR data analysis algorithm and verifying developed technique performance by experimental animal biochemical analysis and data integrated analysis
- Developing computer program for materializing the technique into a clinical apparatus and optimizing the technique to considerate clinical conditions
- Framing a hypothesis based on cell line data and tumor tissue data
- Regularization of meeting and final confirmation of protocol for clinical research to monitor possible metabolic bio-marker
3. 3^rd year
- Angiogenesis inhibitor mechanism depending on IDH mutation status
- By modification of metabolism pathway, researching for treatment efficiency increase and overcoming treatment resistance
- Re-classification of glioma to set a proper treatment strategy
- Integrated multivariate statistical analysis of NMR and Mass data
- Observing metabolite profile changes in IDH inhibitor treated group and IDH mutated group
- Sorting diagnosis/treatment markers specific to disease tissue and normal tissue
- Developing new assay to check brain tumor specific metabolism pathway
- Assessing possibility of new technology as a clinical diagnosis/prognosis/treatment application by clinical data integrated analysis
- Establishing clinical research system, members and monitoring system, then making real progress including prospective clinical research data organization and monitoring

Expected Contribution
- Easy clinical application as using a non-invasive bio-marker monitoring system to diagnosis brain tumor and judge treatment effect
- Replacement of invasive and expensive diagnosis method such as biopsy and PET
- Using to set new treatment strategy by controling tumor metabolism

(출처 : SUMMARY 4p)

목차 Contents

• 표지 ... 1
• 제출문 ... 2
• 보고서 요약서 ... 3
• 국문 요약문 ... 4
• SUMMARY ... 5
• Content ... 6
• 목차 ... 7
• 1. 연구개발과제의 개요 ... 8
• 1. 연구개발 목적 ... 8
• 2. 연구개발의 필요성 ... 8
• 3. 연구개발 범위 ... 14
• 2. 국내외 기술개발 현황 ... 15
• 1. 국외 현황 ... 15
• 2. 국내 현황 ... 16
• 3. 연구수행 내용 및 결과 ... 21
• 1. 1차년도 ... 21
• 2. 2차년도 ... 65
• 4. 목표달성도 및 관련분야 기여도 ... 129
• 5. 연구결과의 활용계획 ... 130
• 6. 연구과정에서 수집한 해외과학기술정보 ... 131
• 7. 연구개발성과의 보안등급 ... 132
• 8. 국가과학기술종합정보시스템에 등록한 연구시설·장비 현황 ... 133
• 9. 연구개발과제 수행에 따른 연구실 등의 안전조치 이행실적 ... 134
• 10. 연구개발과제의 대표적 연구실적 ... 135
• 11. 기타사항 ... 136
• 12. 참고문헌 ... 136
• 별첨 ... 138
• 끝페이지 ... 181