초록 ▼

연구의 목적 및 내용
암의 생성과정에서 유도되는 비정상적인 대사과정과 암의 생성 및 전이간의 상호 작용 기전을 규명 하고자 한다. 암이 진행되는 과정에서 유발되는 대사적 스트레스 (저산소, 포도당 결핍, 아미노산 결핍, 성장 호르몬 결핍, 산화적 스트레스 등)에 대한 저항성과 암의 성장 및 전이간의 관계를 연구 한다. 암의 비정상적 대사 형질을 유도하는 대사 물질 및 effector 분자를 찾고, 이 분자로 인한 ROS, ATP, NAD, glucose, lactate, NADPH등의 대사 과정 변화를 확인한다. 또한 이로 인

연구의 목적 및 내용
암의 생성과정에서 유도되는 비정상적인 대사과정과 암의 생성 및 전이간의 상호 작용 기전을 규명 하고자 한다. 암이 진행되는 과정에서 유발되는 대사적 스트레스 (저산소, 포도당 결핍, 아미노산 결핍, 성장 호르몬 결핍, 산화적 스트레스 등)에 대한 저항성과 암의 성장 및 전이간의 관계를 연구 한다. 암의 비정상적 대사 형질을 유도하는 대사 물질 및 effector 분자를 찾고, 이 분자로 인한 ROS, ATP, NAD, glucose, lactate, NADPH등의 대사 과정 변화를 확인한다. 또한 이로 인해 대사 적 스트레스에 대한 저항성을 획득하는 기전에 대해 연구한다. 또한 암의 비정상적 대사 과정에 관련하는 분자들의 조절이나, 대사적 스트레스를 유도할 수 있는 화합물을 처리함으로써 암의 성장 및 전이를 저해 할 수 있는지 확인하고 그에 따른 기전 연구 및 항암 치료의 타깃으로서의 가능성을 확인한다.

연구결과
암은 진행 과정에 있어 대사적 스트레스를 극복하며 성장과 전이 단계를 거치게 된다. 본 연구를 통하여 암의 비정상적 대사 형질의 획득이 이러한 대사적 스트레스에 대한 저항성을 갖게 하는 기전에 대해 연구한다. 암의 비정상적 대사 형질을 유도하는 분자를 발굴하고, 이 타깃 분자로 인해 유도되는 비정상적 대사 (ROS, ATP, NAD, NADPH, glucose, lactate metabolism등)에 대해 연구 한다. 발굴 한 타깃 분자의 과발현, knock-down, chemical inhibitor, chemical activator등을 이용하여 암의 비정상적 대사 과정을 유도하는 분자적 기전에 대해 연구한다. 또한 암의 비정상적 대사과정이 암의 성장과 전이 과정에 미치는 영향에 대해서도 in vitro, in vivo에서 연구한다. 암의 성장에 관련하여서는 survival, apoptosis, proliferation, clonogenic assay등을 통하여 in vitro 상에서 확인하고, in vivo에서는 nude mice를 model로 사용하여 subcutaneous injection을 통한 tumor xenograft 실험을 한다. 암의 전이성을 in vivo에서 확인하기 위하여 tail vein을 통한 intravenous injection을 하여 폐로 전이된 정도를 확인하고, intraperitoneal injection을 통한 복강내 전이 정도를 확인한다. 암의 비정상적 대사를 유도하는 분자에 대한 연구를 바탕으로 대사적 스트레스를 유도하는 화합물이나 특정 대사 관련 분자의 활성을 저해하는 화합물등의 처리를 통해 암의 성장 및 전이를 차단 할 수 있는지에 대한 연구를 진행한다. 결론적으로 암의 성장과정에서 발생하는 대사적 스트레스를 처리하기 위한 암의 비정상적 대사 과정과 암의 성장 및 전이 간의 상호 연관성에 대해 깊이 있는 연구를 진행하여, 암의 진행을 막을 수 있는 잠재적 치료법에 대해 연구한다.

연구결과의 활용계획
최근의 연구 결과들은 단순히 oncogene이나 tumor suppressor에 관련된 주요 신호 전달 물질의 차단 만으로는 암 생성 저해에 매우 낮은 효과 및 다양한 저항성을 보이고 있음을 보여주고 있다. 암 생성 과정은 단순한 신호전달과정의 문제뿐만이 아니라 여러 대사적 스트레스에 대한 signaling의 crosstalk으로 매우 복잡한 영향을 받고 있다. 본 연구는 암 생성 및 전이과정 중에 비정상적인 대사 과정의 상호작용을 분자 차원에서 규명함으로써 기존의 암 치료 방법과 진단 방법의 새로운 전기를 마련 할 수 있는 이론적 기반 연구가 될 것이다.

(출처 : 요약문 4p)

Abstract ▼

Purpose & contents
1. To identify the molecular mechanism of abnormal metabolism, in vasion and metastasis during turmorigenesis. Metabolic stresses-resistance is subjected to investigate. (metabolic stressese: low oxygen, gluose deprivation, amino acid deprivation, growth hormone deprevasion and

Purpose & contents
1. To identify the molecular mechanism of abnormal metabolism, in vasion and metastasis during turmorigenesis. Metabolic stresses-resistance is subjected to investigate. (metabolic stressese: low oxygen, gluose deprivation, amino acid deprivation, growth hormone deprevasion and oxidative stresss). 2. To find out effector molecules which drive abnormal metabolism. 3. To test wheather those effector molecules can be used as a therapeutic target or not.

Result
Nicotinamide phosphoribosyltransferase (NAMPT) is a rate-limiting enzyme involved in NAD+ biosynthesis. NAMPT inhibition suppressed tumor growth in vivo in a xenograft model. Under glucose deprivation conditions, NAMPT inhibition was found to increase the mitochondrial reactive oxygen species (ROS) level, leading to cell death. This cell death was rescued by treatment with antioxidants or NAD+. Finally, we showed that NAMPT increased the pool of NAD+ that could be converted to NADPH through the pentose phosphate pathway and inhibited the depletion of reduced glutathione under glucose deprivation. Collectively, our results suggest a novel mechanism by which tumor cells protect themselves against glucose deprivation-induced oxidative stress by utilizing NAMPT to maintain NADPH levels.
We identified the specific role of vaccinia-related kinase 1 (VRK1) in the progression of hepatocellular carcinoma (HCC) and evaluated its therapeutic and prognostic potential. VRK1 levels were significantly higher in HCC cell lines than a normal hepatic cell line, and were higher in HCC than non-tumor tissue. Depletion of VRK1 suppressed HCC tumor growth in vivo. We also showed that VRK1 knockdown increased the number of G1 arrested cells by decreasing cyclin D1 and p-Rb while upregulating p21 and p27, and that VRK1 depletion downregulated phosphorylation of CREB, a transcription factor regulating CCND1. Additionally, we found that luteolin, a VRK1 inhibitor, suppressed HCC growth in vitro and in vivo, and that the aberrant VRK1 expression correlated with poor prognostic features of HCC.

Expected Contribution
Our results were published in three SCI journals including Oncogene and Oncoterget, high impact journals and one non-SCI journal. Our paper published Oncogene was introduced at Nature web focus. Our gorup was invited for oral presentation about NAMPT-related work at Kestone symposia: Cancer metabolism and awarded GSK ward. Namgyu Lee, one of students in our group also get the Samsumg thesis asward, Keystone symposium travel grant and invited GYSS summit nobel laureated meeting in Singapore. We also did 6 additional poster presetation at domestic or international conference.
In this study, we identified oncogenic potential of VRK1 and NAMPT in HCC　and breast cancer. Thus, those molecule could be a potential therapeutic targets and prognostic markers in HCC and breast cancers.

(출처 : SUMMARY 5p)

목차 Contents

• 표지 ... 1
• 목차 ... 2
• 연구계획요약문 ... 3
• 연구결과 요약문 ... 4
• 한글요약문 ... 4
• SUMMARY ... 5
• 연구내용 및 결과 ... 6
• 1. 연구개발과제의 개요 ... 6
• 2. 국내외 기술개발 현황 ... 10
• 3. 연구수행 내용 및 결과 ... 14
• 4. 목표달성도 및 관련분야에의 기여도 ... 31
• 5. 연구결과의 활용계획 ... 33
• 6. 연구과정에서 수집한 해외 과학기술정보 ... 34
• 7. 주관연구책임자 대표적 연구실적 (최근 것으로) ... 37
• 8. 참고문헌 ... 38
• 9. 연구성과 ... 39
• 10. 국가과학기술지식정보서비스에 등록한 연구시설‧장비 현황 ... 40
• 11. 연구개발과제 수행에 따른 연구실 등의 안전조치 이행실적 ... 40
• 12. 기타사항 ... 41
• 별첨1 : 대표연구실적 ... 42
• 별첨2 : 세부 목표 관련 증빙 ... 56
• 끝페이지 ... 67