초록 ▼

연구의 목적 및 내용
○ 퇴행성뇌질환의 실험모델동물(in vivo), 및 pure culture (in vitro) 모델을 이용하여 SIRT1-HIF-α 조절축을 중심으로 신경조직손상의 원인 및 양상을 규명한다. 이와 함께 조절축을 표적하는 분자화합물기반 합성케미칼 조절 물질을 개발하고 생리학적 역할을 규명한다. SIRT1-HIF-α 표적기반 융합연구를 통하여 새로운 예방ㆍ치료 기술을 구축한다.
∙ 퇴행성신경변성질환 실험모델에서 HIF-α의 병태생리학적 기능 규명
∙ 퇴행성신경질환 예방 및 치료 표적으로서 HIF-1

연구의 목적 및 내용
○ 퇴행성뇌질환의 실험모델동물(in vivo), 및 pure culture (in vitro) 모델을 이용하여 SIRT1-HIF-α 조절축을 중심으로 신경조직손상의 원인 및 양상을 규명한다. 이와 함께 조절축을 표적하는 분자화합물기반 합성케미칼 조절 물질을 개발하고 생리학적 역할을 규명한다. SIRT1-HIF-α 표적기반 융합연구를 통하여 새로운 예방ㆍ치료 기술을 구축한다.
∙ 퇴행성신경변성질환 실험모델에서 HIF-α의 병태생리학적 기능 규명
∙ 퇴행성신경질환 예방 및 치료 표적으로서 HIF-1α, HIF-2α, HIF-3α 분석
∙ 산화스트레스에 의한 PHD2단백질의 변화 및 HIF-α의 기능조절 기전 규명
∙ 퇴행성신경질환 예방 및 치료 표적으로서 PRMT5, GCN5, PHD2, NAT10, MITF 분석
∙ 퇴행성신경질환을 예방 및 치료후보물질 5종 (MCAP, EDHB, Asarone, Fascaplysin, vanillin)을 발굴 및 효능검증 완료 [2종]

연구결과
○ in vivo 및 in vitro 모델계를 동시에 사용하여 퇴행성 뇌질환에서 HIF-α의 병태생리학적 역할 및 작용 기전을 이해하고, 이를 바탕으로 표적 기반 융합 조절전략을 개발하고자 함.
∙ 신규 HIF-α조절자로서 PRMT5의 역할 규명 완료
∙ 염증성 신경손상 예방 및 치료물질 발굴 및 동물모델에서 효능검증 완료
∙ 염증유도물질에 의한 HIF-1α, HIF-2α, HIF-3α의 발현양상 및 differential role 분석 완료
∙ MPTP동물모델에서 HIF-1α, HIF-2α, HIF-3α의 발현양상 및 differential role 분석 완료
∙ 신경염증 및 산화스트레스에 의한 SIRT1의 PTM 및 기능변화 관찰 [효과 없음]
∙ 산화스트레스에 의한 PHD2단백질의 변화 및 HIF-α의 기능조절 기전 규명 완료
∙ 신규 HIF-α아세틸화효소로서 GCN5발굴 및 신경질환치료 표적으로서 GCN5가치 평가진행
∙ 저산소에 의한 신경염증의 변화관찰 및 HIF-α와의 상관관계 규명 분석
∙ 신경염증손상 방어물질로서 PHD억제제, EDHB,의 효과 검증 및 후보물질로서 가치평가 완료
∙ 염증성 신경손상 예방 및 치료 후보물질, α-asarone 및 MCAP, 발굴 및 효능검증 완료
∙ 신규 HIF-α조절물질 2종, fascaplysin과 vanillin, 발굴 및 효능검증 완료
∙ 퇴행성신경질환 조절자로서 ‘NAT10-MITF pathway’ 가능성 제시

연구결과의 활용계획
○ 퇴행성 뇌신경질환에서 HIF-α의 생리학적 역할을 규명하고, 개발된 HIF-α조절 후보물질의 추가연구를 통한 선도물질로서 개발
○ HIF-α조절 선도물질을 이용한 퇴행성신경질환 보호효과를 동물모델에서 검증하고, 고령화사회에 대응할 수 있는 신규의약품 개발을 위한 후보물질로서 가치를 입증
○ 본 연구과정에서 발굴된 신규 퇴행성질환 조절 기전을 표적하는 신규 후보물질을 발굴하여 새로운 개념의 퇴행성질환 극복기술 개발을 위한 원천기술로 활용
○ 연구결과를 통해 인구의 노령화와 더불어 급격하게 증가하는 퇴행성 뇌질환으로 유발되는 사회적, 경제적 문제를 줄일 수 있으며 국민보건복지 향상에 기여할 것임

(출처 : 한글요약문 4p)

Abstract ▼

Purpose& contents
○ Identification of molecular target for neurodegenerative diseases that related to SIRT1-HIF-α regulatory axis and development of potential chemical drugs which implicated to neurodegenerative disease prevention and therapy using in vitro model and experimental animal model of

Purpose& contents
○ Identification of molecular target for neurodegenerative diseases that related to SIRT1-HIF-α regulatory axis and development of potential chemical drugs which implicated to neurodegenerative disease prevention and therapy using in vitro model and experimental animal model of the neural injury
∙ Development of drug candidates, including MCAP, EDHB, asarone, fascaplysin, and vanillin, for prevention and therapy of neurodegenerative diseases.
∙ Identification of pathophysiological role of HIF-α in the experimental model of neurodegenerative disease.
∙ Providing the critical role of HIF-1,-2,-3α as molecular target for therapeutics of neurodegenerative disease.
∙ Suggestion of novel molecular target such as PRMT5, GCN5, PHD2, NAT10, and MITF for therapeutics of neurodegenerative disease.

Result
○ Understanding of pathophysiological role of HIF-α as a therapeutical target in neurodegenerative disease.
∙ Validation of PRMT5 as a HIF-a regulator by mediating protein de novo synthesis
∙ Identification of preventive and therapeutic drugs to be implicated for neurodegerative disease
∙ Analysis of expression and differential role of HIF-1,-2,-3α via inflammatory signals
∙ Analysis of differential role of HIF-1,-2,-3α in MPTP-induced mouse model
∙ Investigation of post-translational modification and functional differences under neuroinflammation or oxidative stress
∙ Investigation of structural and functional differences of PHD2 under oxidative stress
∙ Identification of GCN5 as a novel acetyltransferase for HIF-1α acetylation and further investigation whether GCN5 is a potential target for neurodegenerative disease therapy
∙ Analysis whether hypoxia or HIF-α is linked to neuroinflammation
∙ Identification of PHD inhibitor, EDHB, as potential drug for neurodegenerative disease
∙ Identification of potential drugs, asarone and MCAP for neurodegenerative disease
∙ Validation of fascaplysin and vanillin as novel HIF-α inhibitor
∙ Providing NAT10-MITF axis as potential signal pathway that linked to neurodegenerative disease

Expected Contribution
○ Identification of lead compound and validation that target HIF-α axis as therapeutical strategy for neurodegenerative disease
○ Evaluation of lead compound as new medicine for neurodegenerative disease treatment through in vivo experiments
○ Extension our results to improve health care by overcoming neurodegenerative disease

(출처 : SUMMARY 5p)

목차 Contents

• 표지 ... 1
• 목차 ... 2
• 연구계획 요약문 ... 3
• 연구결과 요약문 ... 4
• 한글요약문 ... 4
• SUMMARY ... 5
• 연구내용 및 결과 ... 6
• 1. 연구개발과제의 개요 ... 6
• 2. 국내외 기술개발 현황 ... 7
• 3. 연구수행 내용 및 결과 ... 10
• 4. 목표달성도 및 관련분야에의 기여도 ... 38
• 5. 연구결과의 활용계획 ... 42
• 6. 연구과정에서 수집한 해외 과학기술정보 ... 42
• 7. 주관연구책임자 대표적 연구실적 ... 43
• 8. 참고문헌 ... 43
• 9. 연구성과 ... 44
• 10. 국가과학기술지식정보서비스에 등록한 연구시설‧장비 현황 ... 49
• 11. 연구개발과제 수행에 따른 연구실 등의 안전조치 이행실적 ... 49
• 12. 기타사항 ... 50
• 별첨1 ... 51
• 별첨2 ... 66
• 끝페이지 ... 109