유전자조작 마우스 및 high-throughput screening방법을 이용한 항암 기전연구 및 항암 물질 발굴 Mechanistic studies on tumorigenegsis and validation of chemotherapeutics using genetically engineered mouse and high-throughput screening analysis원문보기
보고서 정보
주관연구기관
울산대학교 University of Ulsan
연구책임자
서영아
보고서유형
최종보고서
발행국가
대한민국
언어
한국어
발행년월
2017-05
과제시작연도
2016
주관부처
과학기술정보통신부 Ministry of Science and ICT
등록번호
TRKO201800004156
과제고유번호
1711038823
사업명
개인연구지원
DB 구축일자
2018-04-28
키워드
암화 기전 연구.돌연변이 마우스.유전적 분석.p53 활성제.in vivo 영상 추적.대량 스크리닝.중개연구.신호전달.암 대사.tumor mechanism.mutant mouse.genetic analysis.p53 activator.in vivo imaging.High throughput screening (HTS).translational research.signaling pathway.tumor metabolism.
연구의 목적 및 내용 ① p53의 소실 혹은 돌연변이 mouse 로부터 암 일차 세포주, luminescent 암 mouse model 구축 ② p53 손상에 따른 암 대사, 조절 신호전달계, 암 줄기세포의 증대에 관한 기전 연구 ③ High throughput screening (HTS)을 이용한 p53 활성제 발굴 및 작용 기전 연구
연구결과 ① p53의 소실 혹은 돌연변이 mouse 로부터 암 일차 세포주, luminescent 암 mouse model 구축 ■ 돌연변이 p53 마우스 암
연구의 목적 및 내용 ① p53의 소실 혹은 돌연변이 mouse 로부터 암 일차 세포주, luminescent 암 mouse model 구축 ② p53 손상에 따른 암 대사, 조절 신호전달계, 암 줄기세포의 증대에 관한 기전 연구 ③ High throughput screening (HTS)을 이용한 p53 활성제 발굴 및 작용 기전 연구
연구결과 ① p53의 소실 혹은 돌연변이 mouse 로부터 암 일차 세포주, luminescent 암 mouse model 구축 ■ 돌연변이 p53 마우스 암 일차 세포주 구축 및 저장 ■ 형광 vector 구축 ■ p53 wild type, 돌연변이 세포주에서 luciferase-stable 세포주 구축 ■ 면역결핍 마우스를 이용한 형광 마우스 제조 ② p53 손상에 따른 암 대사, 조절 신호전달계, 암 줄기세포의 증대에 관한 기전 연구 ■ 대사 저해제를 이용한 돌연변이 p53의 암화 기전의 연구 ■ 암 일차 세포주의 인산화 array 및 검정 ■ 암 조직의 인산화 비교 조사 ■ 암 조직의 대사 현상의 분석 ■ Tp53 돌연변이와 Tp53 소실 암조직 유래 일차 세포주에서 암 대사-면역 미세환경 차이점의 확인함 ■ 마우스 암조직 유래 오가노이드 배양에 성공하였으며, 이는 또한 효율적 syngeneic 마우스 모델 제조를 가능케 함. ③ High throughput screening (HTS)을 이용한 p53 활성제 발굴 및 작용 기전 연구 ■ 기존항암제를 이용한 system 검증 및 비교 조사 ■ 대량 후보 물질 스크리닝 (HTS, high throughput screening ) 이용한 system 검증 및 세포 성장억제 검증 system 확인 조사 ■ 암 대사 저해제 (2-DG, phenformin)은 Tp53 돌연변이 단백질의 분해를 유도하며, 암조직의 성장을 억제함 (Oncotarget, 2016)
연구결과의 활용계획 ■ p53 돌연변이 마우스 암조직의 일차세포주, wild type 및 돌연변이 mouse fibroblast cell (MEF), p53-responsive element-luciferase 발현 stable cell 들은 화합물, 천연물질 등의 대량 약효 스크리닝에 연속적으로, 유용하게 사용될 수 있음. ■ 형광 마우스 폐암 모델의 개발, 특히 폐암의 대표적 유전적 변이를 지닌 마우스 모델은 항암제 유효성 검정의 실시간 추적을 가능케 할 것이며, 약의 내성 개발 기전 연구, 약물 병합투여 전략 연구, 암줄기세포 연구 등으로 연계될 수 있음. ■ 항암유전자의 기능 연구와 구축되는 대량 물질 스크리닝 시스탬은 중개연구, 항암제 개발에 응용될 수 있음. ■ 향후 2년간의 연구 결과가 실질적인 항암제 개발의 선도 물질로 개발될 수 있으므로, 상위 국책과제의 기초가 될 수 있음 ■ 신진 과학자의 고무를 위한 국 내외 연구, 연수 기회를 제공할 수 있는 방안 모색
(출처 : 한글요약문 4p)
Abstract▼
Purpose& contents ① Establishment of primary tumor cells and luminescent tumor mouse model using tumors from p53null or p53 mutant mice ② Mechnistic studies on cancer metabolism, signaling, cancer stem cells upon p53 deficiency ③ Validation of antitumor agents targeting p53 deficiency throu
Purpose& contents ① Establishment of primary tumor cells and luminescent tumor mouse model using tumors from p53null or p53 mutant mice ② Mechnistic studies on cancer metabolism, signaling, cancer stem cells upon p53 deficiency ③ Validation of antitumor agents targeting p53 deficiency through High throughput screening (HTS) analysis
Result ① Establishment of primary tumor cells and luminescent tumor mouse model using tumors from p53null or p53 mutant mice ■ Establishment and storage of mouse tumor primary cultured cell ■ Preparation of luciferase-expressing vector ■ Establishment of luciferase-stable expressing mouse tumor primary cultured cell ■ Generation of imaging tumor mouse ② Mechnistic studies on cancer metabolism, signaling, cancer stem cells upon p53 deficiency ■ Mechanistic studies for cancer metabolism ■ Phosphorylation analysis of p53 mutated mouse tumor cells via array ■ Analysis of p53 mutated tumoe cells via metabolomics assay ■ Exploration of tumor metabolism and microenvironment of p53 mutated tumor cells and null cells ■ Generation of sygeneic mouse model and mouse tumor organoids ③ Validation of antitumor agents targeting p53 deficiency through High throughput screening (HTS) analysis ■ Screening of chemotherapeutics and drug repositioning ■ Analysis of the effects of proliferation inhibitors using HTS systems ■ Validation od 2-DG and Phenformin effect on tumor growth inhibition(Oncotarget, 2016)
Expected Contribution ■ Established p53 mutated mouse tumor primary cells, mouse fibroblast cell (MEF), p53-responsive element-luciferase expressing stable cells can be utilized for cancer drug screening ■ Imaging mouse mode, especially lung tumor mouse that can be traced though imaging should be importantly useful not only for timely tracing of drug efficacy, but also to sudy drug resistance, synthetic lethality, as well as tumor stem cells ■ Developed models are useful for translational research and anti-tumor drug development ■ Providing oportunities for youg scientis of career development
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