이질적 표현형의 선천성 말초신경병에 대한 차세대유전체 분석과 zebrafish를 이용한 1,2차 발병 원인과 기전의 규명 Genomic causes and disease signalling of peripheral neuropathy with heterogeneous phenotype by genome analysis and zebrafish model원문보기
유전운동감각신경병.압박마비 유전신경병.말초신경병.분자진단.차세대유전체분석.엑솜.후성유전체학.원인 유전자.희귀신경병.Hereditary motor and sensory neuropathy.Hereditary neuropathy with liabilty to pressure palsy.Peripheral neuropathy.Molecular diagnosis.Next generation sequencing.Exome.Epigenomics.Causative gene.Rare neuropathy.
연구의 목적 및 내용 (1) 연구 목적 - 본 연구는 말초신경병 환자간에 침투도 및 표현형 정도의 큰 차이에 대한 다인자적 유전(체)적 요인을 밝히기 위해, multiomics 차세대 유전체 분석기법인 CNV, exome, methylome, mitogenome을 통합적으로 분석하고자 한다. - 신규로 규명된 유전적 원인에 대해 환자유래 세포배양과 동물모델을 대상으로 유전적 본질과 표현형적 이질성을 밝혀 분자적 발병기전 규명을 목표로 한다.
(2) 연구 내용 1차년도: CNV 및 엑솜(WES) 분석
연구의 목적 및 내용 (1) 연구 목적 - 본 연구는 말초신경병 환자간에 침투도 및 표현형 정도의 큰 차이에 대한 다인자적 유전(체)적 요인을 밝히기 위해, multiomics 차세대 유전체 분석기법인 CNV, exome, methylome, mitogenome을 통합적으로 분석하고자 한다. - 신규로 규명된 유전적 원인에 대해 환자유래 세포배양과 동물모델을 대상으로 유전적 본질과 표현형적 이질성을 밝혀 분자적 발병기전 규명을 목표로 한다.
(2) 연구 내용 1차년도: CNV 및 엑솜(WES) 분석으로 1차적 유전적 원인 규명과 넓은 임상적 표현형 범위를 보이는 환자군 선별 2차년도: 후성유전학적 분석과 microRNA 변이 규명으로 다인자적 요인 규명 3차년도: In vitro/in vivo assay 수행으로 분자유전학적 발병기전의 규명
연구결과 - 환자 검체 및 임상정보 추가확보: 연구 기간동안 신규로 308가계로부터 924검체 추가 확보(환자 403명, 정상인 521명, 누적 총 936가계 2,699명(환자 1,394명) - Whole exome sequencing 및 Targeted sequencing 제작과 적용을 통한 환자 검체 분석(WES 수행 규모: 115가계 142검체, 당초 계획(≥40검체 초과 수행) - 총 99가계에 대한 유전적 원인 규명: 48 신규변이 포함 82개 원인 돌연변이 동정 - 5개의 신규유전자 동정: DGAT2, PMP2, ADSSL1, HSPB3, MPV17 - 표현형의 이질성을 보이는 환자군질병 type의 최종 선발: 가족내 증상이 이질적인 CMT1A triplication 환자 동정 및 CMT2A 코호트 분석 - 환자유래 fibroblast 배양 확립 및 기전의 규명 - DGAT2와 ADSSL1 유전자 돌연변이에 대한 zebrafish 모델 제작과 발병기전 규명 - 분자진단의 표준 프로토콜 확립 및 target sequencing panel 개발과 PN의 변이성에 대한 한국인 big 데이터 DB 구축
연구결과의 활용계획 - WES, CNV, whole genome epigenetic profiling mir, mtgenome의 big 데이터에 대한 정보는 GenBank, dbSNP DB, 및 IPNDB에 등록하여 연구자들 간에 공유할 예정이며, 이런 정보는 아주 유용한 reference data가 될 것임 - 본 연구에서 제시될 분자적 진단법은 환자에 대한 정확한 진단의 수단으로 조기 상용화를 통해 유용하게 활용될 것이며, PGD나 태아의 유전자 검사를 통해 출산을 조절할 수 있어, 유전병의 비극의 대물림을 차단할 수 있을 것임 - 환자맞춤형 유전체 정밀의학의 실현: 후보물질의 처리를 통한 치료효과 검사, 유전적 원인별 맞춤형 치료약제 제시, 예후‧예측 마커개발 - 특허 기술의 상용화 추진: IPN TS 패널의 조기 상용화 추진
(출처 : 한글요약문 4p)
Abstract▼
Purpose & contents This study will elucidate multifactorial genetic causes and disease development signaling of genetically heterogeneous rare inherited neuropathies (HMSN, HNPP) by the multiomic genomic analysis and patient-derived cell culture experiments. This study will also develop molecular
Purpose & contents This study will elucidate multifactorial genetic causes and disease development signaling of genetically heterogeneous rare inherited neuropathies (HMSN, HNPP) by the multiomic genomic analysis and patient-derived cell culture experiments. This study will also develop molecular diagnostic protocol and and will distribute personalized therapy for the neuropathies. 1st yr: Identification of majn genetic causes by CNV and whole exome sequencing (WES) and selection of patient group showing wide phenotypic variation 2nd yr: Epigenetic analysis and isolation of variants in microRNA 3th yr: Molecular genetic mechanism of in vitro/in vivo assay
Result - Collection of samples and clinical information for CMT/mitochondrial disease/neuropathy-myopathy complex phenotype patients(308 pedigrees including 924 samples (patients 403, unaffected 521) - Genomic screening by whole exome sequencing and targeted sequencing (WES application for 115 families (142 samples) - Identification of 82 genetic causative mutations from 99 families(including 48 novel mutations) - Identification of 5 novel causative genes:DGAT2, PMP2, ADSSL1, HSPB3, MPV17 - Identification of secondary factors (modifiers) that influence severity and penetrance of CMT1A - Selection of CMT1A patient group showing wide phenotypic variation - Functional analysis of novel PN genes and mir-related SNVs - In vitro assay of DGAT2 and ADSSL1 mutations by patient-derived fibroblast cell culture - Preparation of DGAT2 and ADSSL1 mutant zebrafish model and observation of abnormal development of PNS (decreased axonal branch) - Establishment of molecular diagnostic protocol and target sequencing panel - Establishment of big genetic variants DB for Korean IPN patients
Expected Contribution - This study will establish big data of WES, CNV, whole genome epigenetic profiling mir, and mtgenome which will be useful reference data . - Identification of primary and secondary genetic factors will be helpful for the understanding of clinical heterogeneity of CMT1A and missing heritability of PN. - Realization of precision medicine. - Application of patents to patient treatment
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