초록 ▼

▶ 최근 “E3들의 복합적 조절 활동”에 의해 몇몇 타겟 단백질들이 보다 정교하게 조절된다고 알려졌으며, 세포 내외의 복잡한 생명현상을 고려할 때, 입체적인 단백질 조절과정이 보다 보편적으로 작용할 개연성 있음
▶ cIAP1은 IAP(Inhibitor of Apoptotic Protein)단백질로서 세포사멸 억제뿐 아니라 E3로서 다양한 단백질의 ubiquitination을 통한 조절작용에 참여함. CHIP은 co-chapeone E3로서 Hsp70/90에 결합된 불완전단백질을 제거하는 일종의 quality control E3

▶ 최근 “E3들의 복합적 조절 활동”에 의해 몇몇 타겟 단백질들이 보다 정교하게 조절된다고 알려졌으며, 세포 내외의 복잡한 생명현상을 고려할 때, 입체적인 단백질 조절과정이 보다 보편적으로 작용할 개연성 있음
▶ cIAP1은 IAP(Inhibitor of Apoptotic Protein)단백질로서 세포사멸 억제뿐 아니라 E3로서 다양한 단백질의 ubiquitination을 통한 조절작용에 참여함. CHIP은 co-chapeone E3로서 Hsp70/90에 결합된 불완전단백질을 제거하는 일종의 quality control E3로 알려져 있으나 최근, Hsp70/90에 결합하지 않은 몇몇 단백질들을 조절하는 것으로 알려짐. eIF4E는 단백질 합성의 개시단백질로 다양한 암에서 과발현이 보고됨. eIF4E는 잘 조절되지 않아 과량이 존재할 경우, 암이 유발됨에도 불구하고, 그 효율적인 단백질 조절 기전이 잘 알려져 있지 않음. 본 연구는 Ring type E3 cIAP1과 U-box type E3 CHIP의 상호 협동한 활성 (cooperative activity)에 의한 기질 (eIF4E) 조절 기전과 상호조절 기전 (circular manner regulation)을 규명하고 이를 토대로 기존의 약물과 차별적인 암 치료제 개발의 전략을 제안할 것을 목표로 함
▶ human IAPs 중 cIAP1이 eIF4E와 특이적으로 결합하며 E3로 작용하여 eIF4E를 ubiquitination 시키며 이후 proteasome에 의하여 eIF4E 단백질이 분해됨. 이러한 조절은 초파리와 human에서 공통적으로 일어나 진화적으로 잘 보존된 조절현상인 것으로 판단함
▶ eIF4E의 E3로 보고된 CHIP이 Hsp70/90의 활성이 없는 상태에서 eIF4E를 ubiquitination시킴. 한편, eIF4E와 CHIP이 직접 결합하지 못하는 것으로 보아 CHIP이 eIF4E를 조절할 때 Hsp70/90을 대체하는 매개자 (mediator)가 필요한 것으로 판단함
▶ 흥미롭게도 서로 다른 E3인 cIAP1과 CHIP이 직접 결합하였으며, CHIP이 eIF4E와 결합하기 위해서는 cIAP1이 반드시 필요하며, 반대로 cIAP1은 CHIP의 존재 유무와 관계없이 eIF4E와 결합할 수 있음. eIF4E, cIAP1과 CHIP은 모두 주로 세포질에 존재하며, 세포 내에서 cIAP1이 존재할 때만 complex를 형성함
▶ 이들은 cIAP1이 존재할 때 complex를 형성하고, eIF4E는 ubiquitination을 거쳐, proteasome에 의하여 분해됨. 흥미롭게도 cIAP1은 전체 단백질이 CHIP과 eIF4E의 결합을 매개하기도 하지만, Ring domain이 없어서 E3활성을 잃어버린 mutant 또한 CHIP과 eIF4E의 결합과 조절을 매개하였음. cIAP1과 CHIP의 두 E3가 협동적으로 eIF4E를 조절할 때 혼자 조절하는 것에 비해 효율성이 증대하는 것으로 보아 E3들의 복합적 조절 활동이 정해진 세포생리적인 조건 하에서 가장 효율적으로 작용할 것으로 사료됨
▶ eIF4E가 과발현되는 유방암세포주에 cIAP1과 CHIP이 양적으로 반비례함. 이 때, CHIP 또는 cIAP1을 과발현시키면 eIF4E의 양이 조절되고, 그 결과 tumorization이 감소하였음. E3 활성이 없는 cIAP1 mutant가 과발현될 때도 동일한 결과를 얻어 결국 cIAP1이 CHIP과 협동적으로 활동할 때 E3활성과는 관련 없이 매개자로서 역할을 하는 것으로 보임
▶ cIAP1과 CHIP은 협동적인 활성 뿐 아니라 상호 단백질 수준을 조절하고 있기 때문에, 이들의 상호 조절 그리고 eIF4E와 같은 타겟 단백질 조절은 상호 연관관계를 고려해야만 하는 복합적 조절인 것으로 판단됨. 본 연구 결과에 따라 유방암의 경우 cIAP1의 수준을 낮추는 것보다는 cIAP1과 CHIP의 balanced expression이 eIF4E의 조절에 효율적일 것으로 예측됨. 따라서 항암제의 개발 전략을 수립할 때 발암유전자에 대한 무조건적인 양적 저하를 목표로 할 것이 아니라 관련 단백질과의 연관관계를 고려할 것을 제안함

(출처 : I. 연구결과 요약문 4p)

목차 Contents

• 표지 ... 1
• 목차 ... 3
• Ⅰ. 연구결과 요약문 ... 4
• Ⅱ. 연구내용 및 결과 ... 5
• 1. 연구과제의 개요 ... 5
• 2. 국내외 기술개발 현황 ... 5
• 3. 연구수행 내용 및 결과 ... 5
• 4. 목표 달성도 및 관련 분야에의 기여도 ... 7
• 5. 연구결과의 활용계획 ... 8
• 6. 연구과정에서 수집한 해외과학기술정보 ... 8
• Ⅲ. 연구성과 ... 9
• 끝페이지 ... 10