초록 ▼

연구의 목적 및 내용
출생체중 1,500g 미만의 미숙아의 생존율은 80%에 이르는 반면 생존자의 약 25%는 뇌손상으로 인한 심한 뇌성마비나 인지장애가 발생함. 미숙아 발달장애에 문제가 되는 뇌손상의 핵심적인 병인은 활성산소종에 의한 미성숙 희소돌기아세포의 사멸이고 이는 뇌수초화를 저해함. SHP2는 항산화효과 및 뇌보호효과가 있는 물질로 최근 주목을 받고 있음. 본 연구과제에서는 미숙아 뇌질환에서 SHP2 변이유전자를 발굴하고 미숙아 뇌손상과 유의한 상관성이 있는 단일염기다형성(SNP)을 선정하고자 함. 또한 imaging

연구의 목적 및 내용
출생체중 1,500g 미만의 미숙아의 생존율은 80%에 이르는 반면 생존자의 약 25%는 뇌손상으로 인한 심한 뇌성마비나 인지장애가 발생함. 미숙아 발달장애에 문제가 되는 뇌손상의 핵심적인 병인은 활성산소종에 의한 미성숙 희소돌기아세포의 사멸이고 이는 뇌수초화를 저해함. SHP2는 항산화효과 및 뇌보호효과가 있는 물질로 최근 주목을 받고 있음. 본 연구과제에서는 미숙아 뇌질환에서 SHP2 변이유전자를 발굴하고 미숙아 뇌손상과 유의한 상관성이 있는 단일염기다형성(SNP)을 선정하고자 함. 또한 imaging genetics를 활용하여 발굴한 SHP2 SNP가 뇌 미세구조 변화에 미치는 영향을 밝히고 궁극적으로 운동. 발달 장애 발생기전을 규명하여, 발달 장애 조기예측 지표를 개발하고자 함.

연구결과
1. PTPN11(SHP2) 유전자 변이 분석
□ 영상학적 검사 상 심각한 뇌 손상을 보인 미숙아와 만삭아에서 얻은 DNA 시료를 (시료 수: 각각 72명, 58명, 총 130명) 이용하여 PTPN11 유전자에 대한 direct sequencing 또는 genotyping을 추가적으로 수행함. χ²-test를 이용하여 각 군 간에 유의한 빈도 차이를 보이는 변이가 있는 지를 분석함. 그 결과, 만삭아 군에 비해 미숙아 군에서 g.-273G>A 변이의 빈도가 유의하게 높음을 관찰함 (P = 0.025).
2. PTPN11 promoter 변이 유전자의 기능 검색
□ 측정 결과, g.-273G>A, g.-317C>T 두 변이 모두 reference에 비해 활성도가 유의하게 증가함을 관찰함
3. PTPN11 promoter 변이 유전자의 전사 조절 기전 연구
□ 변이 유전자가 PTPN11 promoter 활성에 유의한 영향을 미치는 데 관여하는 전사 인자가 무엇인지 알아보고자 transcriptional factor binding site (TFBS) analysis를 수행함. 그 결과, g.-273G>A 변이 부위에 GABPα 전사 인자가 결합하여 결합력이 변이 유무에 따라 차이가 있음이 예측되었음. EMSA 수행 결과, GABPα 전사 인자가 PTPN11 promoter g.-273G>A 변이 부위에 결합하며, 특히 g.-273A 변이가 있을 때의 결합력이 g-273G에 비해 큼을 관찰함
4. PTPN11 promoter 변이와 미숙아 발달과의 연관성
□ 변이가 있을 경우 교정 18개월 때 운동발달이 유의하게 지연되었고 뇌영상에서 수초화도 유의하게 지연됨을 확인함.

연구결과의 활용계획
1. 미숙아 발달장애 조기예측 시스템 개발은 조기 치료를 유도하여 궁극적으로 질병 관련 의료비 감소와 미숙아 가정의 삶의 질 향상에 일조할 수 있음.
□ 발굴한 SHP2 유전자 변이를 활용하여 진단 키트 개발
□ g.-273G>A를 미숙아 발달장애 예측 지표로 특허 출원하였음.
2. 현재 국내 미숙아 뇌연구에서 유전자기법이나 imaging genetics는 미개척 분야이지만 본 연구과제를 성공적으로 수행함으로써 후발주자임에도 국제적으로 경쟁력을 갖게 될 것임.
□ 미숙아의 advanced MRI에 대해 소아과 분야 순위 5%이내의 저명 학술지에 논문을 개재하였음.
□ Imaging genetics에 대해 국제 저명학술지에 revision 논문을 제출한 상태임,

( 출처 : 한글요약문 5p )

Abstract ▼

Purpose&contents
Approximately 25% of survivals in preterm infants suffer from cerebral palsy or cognitive dysfunction. Apoptosis of immature oligodendrocyte by reactive oxygen species has a pivotal role in pathogenesis of brain injury in preterm infants. SHP2 have antioxidative and neuroprotecti

Purpose&contents
Approximately 25% of survivals in preterm infants suffer from cerebral palsy or cognitive dysfunction. Apoptosis of immature oligodendrocyte by reactive oxygen species has a pivotal role in pathogenesis of brain injury in preterm infants. SHP2 have antioxidative and neuroprotective effects. In the present study, we aim to find antioxidant mutations and whether these mutation can induce oligodendrocyte injury. We will choose SNPs and investigate imaging phenotype associated with SNPs using imaging genetics. Finally, we will examine the mechanism of motor or cognitive dysfunction and develop early predictive system for neurological dysfunction.

Result
□ Genetic variations of SHP-2 in the preterm and full-term infants
To investigate the effect of SHP-2 variations on susceptibility to preterm birth, we identified genetic variations of SHP-2 in 130 preterm or full-term infants through direct sequencing or genotyping and compared the frequency of each variation between the preterm and full-term infants. The frequency of one of the promoter variations, g.-273G>A, was higher in the preterm infants than in the full-term infants (P = 0.025)

□ Effect of SHP-2 promoter variations on the promoter activity of the gene
Through binding reaction of wild-type (g.-317C) or variant (g.-317T) oligonucleotides with the nuclear protein extracts, we observed that NF-κB could bind to the SHP-2 promoter near g.-317C>T and that this transcription factor bound to the variant more strongly than to the wild-type

□ Effect of the functional promoter variant, g.-273G>A, on neurodevelopment in preterm infants
• Immature myelinations in the variant group spread around the parietal, frontal, and temporal regions.
• Delayed motor development accounted for approximately 40% in the variant group, which was significantly different compared to that in the control group (P = 0.004)

Expected Contribution
□ Development of index for neurologic disability in preterm infants can reduce medical burden and improve quality of live in preterm infants and their family.
□ To present, brain study of preterm infants is very scant in Korea, however, this study can induce international competitive.

( 출처 : SUMMARY 6p )

목차 Contents

• 표지 ... 1
• 목차 ... 3
• 연구계획 요약문 ... 4
• 연구결과 요약문 ... 5
• 한글요약문 ... 5
• SUMMARY ... 6
• 연구내용 및 결과 ... 7
• 1. 연구개발과제의 개요 ... 7
• 2. 국내외 기술개발 현황 ... 7
• 3. 연구수행 내용 및 결과 ... 8
• 4. 목표달성도 및 관련분야에의 기여도 ... 11
• 5. 연구결과의 활용계획 ... 11
• 6. 연구과정에서 수집한 해외 과학기술정보 ... 12
• 7. 주관연구책임자 대표적 연구실적 ... 12
• 8. 참고문헌 ... 12
• 9. 연구성과 ... 14
• 10. 국가과학기술지식정보서비스에 등록한 연구시설‧장비 현황 ... 14
• 11. 연구개발과제 수행에 따른 연구실 등의 안전조치 이행실적 ... 14
• 12. 기타사항 ... 15
• 별첨1 대 표 연 구 성 과 ... 16
• 별첨2 세부 목표 관련 증빙 ... 21
• 끝페이지 ... 22