초록 ▼

연구의 목적 및 내용
Metformin은 인슐린의 민감도를 향상시키며 포도당 생성을 낮추는 기전을 가지고 있으며 제 2형 당뇨병의 1차 치료제로 사용되고 있다. 약물반응에 있어 개인차가 있어, 용량을 증량하거나 다른 약물로 변경해야하는 등, 치료효과가 제한적일 수 있다. 본 연구에서는 약물대사체학을 이용하여 메트포민에 대한 비반응을 예측하는 대사체마커를 탐색하여, 메트포민 적정 약물요법에 기여하고자 하였다.

연구결과
제2형 당뇨로 진단받고 메트포민 약물요법을 시작하는 한국인 초기 제2형 당뇨 환자 29을 임상

연구의 목적 및 내용
Metformin은 인슐린의 민감도를 향상시키며 포도당 생성을 낮추는 기전을 가지고 있으며 제 2형 당뇨병의 1차 치료제로 사용되고 있다. 약물반응에 있어 개인차가 있어, 용량을 증량하거나 다른 약물로 변경해야하는 등, 치료효과가 제한적일 수 있다. 본 연구에서는 약물대사체학을 이용하여 메트포민에 대한 비반응을 예측하는 대사체마커를 탐색하여, 메트포민 적정 약물요법에 기여하고자 하였다.

연구결과
제2형 당뇨로 진단받고 메트포민 약물요법을 시작하는 한국인 초기 제2형 당뇨 환자 29을 임상연구에 등록하였다. 환자들은 6개월 동안 메트포민을 복용하였고, 약물복용 시작전, 치료 시작 3개월 및 6개월째에 내원하여 임상실험실 검사 및 채혈, 채뇨하였다. 메트포민 반응군과 비반응군의 구분은 약물 복용 후 3개월째 HbA1c 감소량 0.5%를 기준으로하여, 0.5% 이상 감소한 경우를 반응군, 그렇지 않은 군을 비반응군으로 구분하였다. 약물복용 전, 복용 후 3개월 및 6개월째 수집한 혈액 및 소변에서 GC/MS와 MS를 이용하여 대사체 분석을 시행하였다. 대상자의 소변으로부터 반응군 및 비반응군에서 뚜렷한 차이를 보이는 대사체를 선별하고, 다변량 분석 및 대사체 동정을 통해 citric acid, myoinositol, hippuric acid를 메트포민의 비반응군 예측 마커로 제안하였다. 혈장 지질 대사체 분석 결과에서는 메트포민 비반응 예측 마커로서 의미있는 대사체를 찾지 못했다. 또한 약물반응에 영향을 줄 수 있는 다섯가지 수송체(OCT1, OCT2, OCTN1, MATE1, MATE2-K)의 유전적 변이에 따른 차이를 평가하였으나, 메트포민 반응과 관련된 유의한 결과는 얻을 수 없었다.

연구결과의 활용계획
본 연구에서는 약물대사체학을 이용해 약물반응 및 약물반응의 개인차를 탐색했으며, 소변 대사체에서 유의한 대사체 마커 및 메트포민 반응 예측 지표로서의 활용 가능성을 제안하였다. 향후 전향적 확증 연구를 통해 상기 대사체 마커를 메트포민 약물 요법에 있어 신속한 약물 선택 및 변경의 근거로 개발 할 수 있을 것이다.

(출처 : 한글요약문 4p)

Abstract ▼

Purpose& contents
Metformin is a first-line medication for type 2 diabetes mellitus (T2DM); it improves insulin sensitivity and reduces gluconeogenesis. Despite its effectiveness, the inter-individual variations in the drug response limit its therapeutic efficacy. We aimed to identify endogenous

Purpose& contents
Metformin is a first-line medication for type 2 diabetes mellitus (T2DM); it improves insulin sensitivity and reduces gluconeogenesis. Despite its effectiveness, the inter-individual variations in the drug response limit its therapeutic efficacy. We aimed to identify endogenous markers for metformin responses using a pharmacometabolomic and pharmacogenomic approaches.

Result
Twenty-nine patients with early phase T2DM were enrolled and orally administered metformin daily for 6 months. Patients were defined as responders or non-responders based on changes in glycated haemoglobin A1c (HbA1c) over 3 months from baseline. Urine and plasma metabolites at baseline and 3 months after the start of treatment were analysed using GC/MS and MS, respectively. Distinguishable metabolites between the two response groups were evaluated, and significant metabolites were listed as markers of the metformin non-response. After the metabolites selection, multivariate analysis, and metabolite identification, we suggested three metabolites, citric acid, myoinositol, hippuric acid, as a metabolic markers for metformin response.
In plasma metabolite, none of the metabolites was found to be a significant marker for metformin response. In addition, pharmacogenomics studies were conducted on whole blood to investigate drug responses to five transporter genotype variations known to be related to the pharmacokinetics of metformin. None of the genetic polymorphism of several transporters which were known to be related with metformin disposition was found in the current study.

Expected Contribution
We identified different metabolite profiles in the two phenotypic groups of T2DM patients after metformin administration using pharmacometabolomic approaches from urine samples. This approach might facilitate the development of biomarkers for understanding and predicting drug responses and related variability. With further prospective studies, these markers could be developed as a markers as an evidence for drug selection and switching.

(출처 : SUMMARY 5p)

목차 Contents

• 표지 ... 1
• 목차 ... 2
• 연구계획 요약문 ... 3
• 연구결과 요약문 ... 4
• 한글요약문 ... 4
• SUMMARY ... 5
• 연구내용 및 결과 ... 6
• 1. 연구개발과제의 개요 ... 6
• 2. 국내외 기술개발 현황 ... 7
• 3. 연구수행 내용 및 결과 ... 9
• 4. 목표달성도 및 관련분야에의 기여도 ... 19
• 5. 연구결과의 활용계획 ... 20
• 6. 연구과정에서 수집한 해외 과학기술정보 ... 20
• 7. 주관연구책임자 대표적 연구실적 ... 21
• 8. 참고문헌 ... 21
• 9. 연구성과 ... 23
• 10. 국가과학기술지식정보서비스에 등록한 연구시설‧장비 현황 ... 25
• 11. 연구개발과제 수행에 따른 연구실 등의 안전조치 이행실적 ... 25
• 12. 기타사항 ... 25
• 별첨1 대 표 연 구 성 과 ... 26
• 별첨2 세부 목표 관련 증빙 ... 40
• 끝페이지 ... 47