초록 ▼

연구의 목적 및 내용
Hypoxia/reoxygenation과 TGF-β 처리 등 복합 종양미세환경을 모사하여 방사선 치료등 항암치료에 저항성을 획득하는 산화환원 민감인자의 역할을 규명하고자 하였음. 따라서 복합 종양미세환경 유도 산화환원계 Nrf2-Keap1 신호전달이 TGF-β 신호전달 또는 HIF-1 신호전달이 아닌 EGFR 또는 HSP70과의 상호작용함을 새롭게 규명하여 Nrf2의 억제가 선택적 암의 치료 효율이 가능함을 확인하였음. 또한 Keap1 돌연변이 상태에서도 Nrf2는 다른 종양인자들과 상호작용하여 활성이 조

연구의 목적 및 내용
Hypoxia/reoxygenation과 TGF-β 처리 등 복합 종양미세환경을 모사하여 방사선 치료등 항암치료에 저항성을 획득하는 산화환원 민감인자의 역할을 규명하고자 하였음. 따라서 복합 종양미세환경 유도 산화환원계 Nrf2-Keap1 신호전달이 TGF-β 신호전달 또는 HIF-1 신호전달이 아닌 EGFR 또는 HSP70과의 상호작용함을 새롭게 규명하여 Nrf2의 억제가 선택적 암의 치료 효율이 가능함을 확인하였음. 또한 Keap1 돌연변이 상태에서도 Nrf2는 다른 종양인자들과 상호작용하여 활성이 조절됨을 규명하였음.

연구결과
1. 종양미세환경에서 Nrf2에 의한 종양 악성화 영향 연구
∎ 복합적 종양미세환경 모사 조건 구축
∎ 복합적 종양미세환경에서 산화환원계 인자 발현 분석
∎ 복합적 종양미세환경 변화에 따른 방사선치료 저항성 분석

2. 종양미세환경에서 Nrf2에 의한 하위 표적 인자 규명
∎ 종양미세환경에서 Nrf2과 관련있는 하위 표적 인자 규명
∎ 동정된 표적인자의 발현 검증

3. 종양미세환경에서 Nrf2 조절 종양 표적 인자 상호 작용 규명
∎ Nrf2 조절에 의한 표적인자 조절기전 규명
∎ 종양미세환경에서 Nrf2-EGFR 활성화 신호전달 규명
∎ Nrf2-EGFR간의 상호 조절기전 규명
∎ Nrf2-HSP70의 상호 조절기전 규명

4. Nrf2 활성 조절 상위인자 제어를 통한 암 악성화 기전 규명
∎ Keap 돌연변이 암세포 에서 Nrf2 조절 기전 규명
∎ Nrf2 활성조절 주요 인산화 키나아제 규명
∎ Nrf2 활성조절 주요 단백질 HSP70 규명
∎ TGF-β와 hypoxia/reoxygenation 환경에서 Nrf2 제어를 통한 암 악성화 억제 확인
∎ 동정된 Nrf2 결합 단백질 HSP70 제어를 통한 암 악성화 억제 확인
∎ 종양악성화 과정에서 Nrf2 중심 신호전달 네트워크 구축

연구결과의 활용계획
∎ EGFR의 리간드 없이 Nrf2 발현에 의해 EGFR가 조절됨을 확인하였지만 EGFR 돌연 변이형에서의 상호작용 및 gefitinib 또는 elrotinib 등 EGFR 저해제에 내성을 가진 세포에서 Nrf2 역할 규명에 추가연구로 활용 가능함
∎ Nrf2가 항암치료 표적으로 확실하게 인정되므로 Nrf2 단백질 구조 기반 in silico screening을 통한 화합물 개발에 활용 가능함

(출처 : 한글요약문 4p)

Abstract ▼

Purpose & contents
The long term goal of this study is to investigate the role of tumor microenvironment-induced redox system Nrf2-Keap1 signaling in the tumor malignant process to improve the efficacy of multi-antitumor therapy in malignant cancer. The specific aims in this proposal are to 1) id

Purpose & contents
The long term goal of this study is to investigate the role of tumor microenvironment-induced redox system Nrf2-Keap1 signaling in the tumor malignant process to improve the efficacy of multi-antitumor therapy in malignant cancer. The specific aims in this proposal are to 1) identify oncogenes which interact with oxidative stress-response factors under tumor microenvironment; 2) investigate the crosstalk relationship bewteen oxidative stress-response factors and oncogenes; and investigate the upstream of Nrf2 activation in lung cancer cells with Keap1 mutaion.

Result
1. Investigation of roles of Nrf2 signaling on tumor malignancy under TGF-β plus hypxoia/reoxygenation environment
- Determination of cell viability in TGF-β plus hypxoia/reoxygenation condition
- Determination of oxidtive stress-response factors or EMT signaling in TGF-β plus hypxoia/reoxygenation condition
- Identification of other oncogenes in TGF-β plus hypxoia/reoxygenation condition
2. Identification of oncogenes which crosstalk with Nrf2 under TGF-β plus hypxoia/reoxygenation environment
- Identification of oncogenes in TGF-β plus hypxoia/reoxygenation condition
- Determination of expression of oncogenes in Nrf2 knockdown cells with TGF-β plus hypxoia/reoxygenation treatment
- Investigattion of crosstalk relationship bewteen Nrf2-EGFR or Nrf2-HSP70
3. Investigate the upstream of Nrf2 activation in lung cancer cells harboring Keap1 mutation
- Determination of expression of phosphorylated Nrf2 in wild-type Keap1 or Keap1 mutant cell lines
- Identification of upstream molecules in Nrf2 activation signaling
- Investigation of HSP70 or Nrf2 regulation on radiation-induced cell death
4. Summary of Nrf2 signaling with oncogenes in oxidative stress condition

Expected Contribution
• This basic research can be used for understanding crosstalks with oxidative stress-response factors and other oncogenes on tumor resistance in microenvironment.
• The results can be derived a promising target for anticancer therapy.

(출처 : SUMMARY 5p)

목차 Contents

• 표지 ... 1
• 목차 ... 2
• 연구계획 요약문 ... 3
• 연구결과 요약문 ... 4
• 한글요약문 ... 4
• SUMMARY ... 5
• 연구내용 및 결과 ... 6
• 1. 연구개발과제의 개요 ... 6
• 2. 국내외 기술개발 현황 ... 7
• 3. 연구수행 내용 및 결과 ... 8
• 4. 목표달성도 및 관련분야에의 기여도 ... 24
• 5. 연구결과의 활용계획 ... 25
• 6. 연구과정에서 수집한 해외 과학기술정보 ... 26
• 7. 주관연구책임자 대표적 연구실적 ... 26
• 8. 참고문헌 ... 26
• 9. 연구성과 ... 27
• 10. 국가과학기술지식정보서비스에 등록한 연구시설‧장비 현황 ... 28
• 11. 연구개발과제 수행에 따른 연구실 등의 안전조치 이행실적 ... 28
• 12. 기타사항 ... 29
• 별첨1 대 표 연 구 성 과 ... 30
• 별첨2 세부 목표 관련 증빙 ... 32
• 끝페이지 ... 32